X染色体不活性化がMICPCH症候群の脳機能障害を起こす神経回路メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 19H03544
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分51030:病態神経科学関連
• 研究機関: 信州大学
• 研究代表者: 田渕 克彦 信州大学, 学術研究院医学系, 教授 (20546767)
• 研究分担者: 森 琢磨 信州大学, 学術研究院医学系, 助教 (70545798) ; 付 ゆう 信州大学, 学術研究院医学系, 助教 (30830301)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円); 2021年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2020年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2019年度: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円)
• キーワード: CASK / MICPCH症候群 / X染色体不活性化 / 小脳低形成 / 小脳顆粒細胞 / neurexin / マウスモデル / 神経発達障害

研究開始時の研究の概要

MICPCH症候群は、CASK遺伝子の異常によって引き起こされるX連鎖精神遅滞症候群で、患者の殆どは女性である。MICPCH症候群の患者では、X染色体不活性化によりCASK正常細胞と異常細胞がモザイク状に分布していると考えられる。本研究は、CASKのヘテロノックアウトマウスをモデルとし、X染色体不活性化がMICPCH症候群の病態形成に与える影響について研究を行う。このため、X染色体不活性化ニューロンを識別し、CASK異常ニューロンの脳内での分布の偏りと症状との相関関係、CASK発現ニューロンと非発現ニューロン間での微小回路の形成の有無、点頭てんかん及び小脳低形成の発症機序について解明を目指す。

研究成果の概要

MICPCH症候群は、小脳の低形成を特徴とする神経発達障害で、X染色体上の遺伝子CASKのヘテロ異常によって起こることが知られている。本研究では、X染色体不活性化が小脳低形成にどのように関わっているかについて、マウスモデルを用いて研究を行った。X染色体にEGFP発現カセットを有するHprt-eGFPとCASKノックアウトのトランスヘテロマウスを用いた研究および小脳顆粒細胞培養を用いた研究により、MICPCH症候群では、小脳顆粒細胞がCASK欠損により細胞自律的にアポトーシスを起こしており、これにはCASKとLiprin-a2との結合の異常が関わっていることを見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

MICPCH症候群は、日本ではCASK異常症として小児慢性特定疾患に指定されており、重篤な神経発生異常にもかかわらず、治療法が存在しない。特に、小脳低形成は進行性で、徐々に小脳が委縮していくものであり、これを食い止める手段を発見することは急務であるが、現在の所、病態形成メカニズムが不明であるため困難な状況である。本研究で、CASKの異常による小脳顆粒細胞のアポトーシスと、Liprin-a2を介した分子メカニズムが病態形成に関与していることが発見された。このことは、これらの分子を標的とした治療法が開発できる可能性が見えてきたことを意味しており、社会的意義が大きい。

研究成果

• [雑誌論文] Structural Analysis Implicates CASK-Liprin-α2 Interaction in Cerebellar Granular Cell Death in MICPCH Syndrome (2023)
  • 著者名/発表者名: Guo Qi、Kouyama-Suzuki Emi、Shirai Yoshinori、Cao Xueshan、Yanagawa Toru、Mori Takuma、Tabuchi Katsuhiko
  • 雑誌名: Cells 巻: 12 号: 8 ページ: 1177-1177
  • DOI: 10.3390/cells12081177
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] An Epilepsy-Associated Mutation of Salt-Inducible Kinase 1 Increases the Susceptibility to Epileptic Seizures and Interferes with Adrenocorticotropic Hormone Therapy for Infantile Spasms in Mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Pang Bo、Mori Takuma、Badawi Moataz、Zhou Mengyun、Guo Qi、Suzuki-Kouyama Emi、Yanagawa Toru、Shirai Yoshinori、Tabuchi Katsuhiko
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 23 号: 14 ページ: 7927-7927
  • DOI: 10.3390/ijms23147927
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Neurexins play a crucial role in cerebellar granule cell survival by organizing autocrine machinery for neurotrophins (2022)
  • 著者名/発表者名: Uemura T, Suzuki-Kouyama E, Kawase S, Kurihara T, Yasumura M, Yoshida T, Fukai S, Yamazaki M, Fei P, Abe M, Watanabe M, Sakimura K, Mishina M, Tabuchi K
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 39 号: 1 ページ: 110624-110624
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2022.110624
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] IQSEC3 Deletion Impairs Fear Memory Through Upregulation of Ribosomal S6K1 Signaling in the Hippocampus (2022)
  • 著者名/発表者名: Kim D.、Jung H.、Shirai Y.、Kim H.、Kim J.、Lim D.、Mori T. 他２０名
  • 雑誌名: Biological Psychiatry 巻: 91 号: 9 ページ: 821-831
  • DOI: 10.1016/j.biopsych.2021.12.016
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] MicroRNA 142-5p promotes tumor growth in oral squamous cell carcinoma via the PI3K/AKT pathway by regulating PTEN (2021)
  • 著者名/発表者名: Iizumi Seiichiro、Uchida Fumihiko、Nagai Hiroki、Takaoka Shohei、Fukuzawa Satoshi、Kanno Naomi Ishibashi、Yamagata Kenji、Tabuchi Katsuhiko、Yanagawa Toru、Bukawa Hiroki
  • 雑誌名: Heliyon 巻: 7 号: 10 ページ: e08086-e08086
  • DOI: 10.1016/j.heliyon.2021.e08086
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nasal molding prevents relapse of nasal deformity after primary rhinoplasty in patients with unilateral complete cleft lip: An outcomes‐based comparative study of palatal plate alone versus nasoalveolar molding (2021)
  • 著者名/発表者名: Aihara Yukiko、Yanagawa Toru、Sasaki Masahiro、Sasaki Kaoru、Shibuya Yoichiro、Adachi Koji、Togashi Shinji、Takaoka Shohei、Tabuchi Katsuhiko、Bukawa Hiroki、Sekido Mitsuru
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Dental Research 巻: 8 号: 1 ページ: 197-208
  • DOI: 10.1002/cre2.502
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] IQSEC2 Deficiency Results in Abnormal Social Behaviors Relevant to Autism by Affecting Functions of Neural Circuits in the Medial Prefrontal Cortex (2021)
  • 著者名/発表者名: Mehta Anuradha、Shirai Yoshinori、Kouyama-Suzuki Emi、Zhou Mengyun、Yoshizawa Takahiro、Yanagawa Toru、Mori Takuma、Tabuchi Katsuhiko
  • 雑誌名: Cells 巻: 10 号: 10 ページ: 2724-2724
  • DOI: 10.3390/cells10102724
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Risperidone Mitigates Enhanced Excitatory Neuronal Function and Repetitive Behavior Caused by an ASD-Associated Mutation of SIK1 (2021)
  • 著者名/発表者名: Badawi Moataz、Mori Takuma、Kurihara Taiga、Yoshizawa Takahiro、Nohara Katsuhiro、Kouyama-Suzuki Emi、Yanagawa Toru、Shirai Yoshinori、Tabuchi Katsuhiko
  • 雑誌名: Frontiers in Molecular Neuroscience 巻: 14 ページ: 706494-706494
  • DOI: 10.3389/fnmol.2021.706494
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Npas4 regulates IQSEC3 expression in hippocampal somatostatin interneurons to mediate anxiety-like behavior (2021)
  • 著者名/発表者名: Kim Seungjoon、Park Dongseok、Kim Jinhu、Kim Dongwook、Kim Hyeonho、Mori Takuma、Jung Hyeji、Lee Dongsu、Hong Sookyung、Jeon Jongcheol、Tabuchi Katsuhiko、Cheong Eunji、Kim Jaehoon、Um Ji Won、Ko Jaewon
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 36 号: 3 ページ: 109417-109417
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2021.109417
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] An Autism-Associated Neuroligin-3 Mutation Affects Developmental Synapse Elimination in the Cerebellum (2021)
  • 著者名/発表者名: Lai Esther Suk King、Nakayama Hisako、Miyazaki Taisuke、Nakazawa Takanobu、Tabuchi Katsuhiko、Hashimoto Kouichi、Watanabe Masahiko、Kano Masanobu
  • 雑誌名: Frontiers in Neural Circuits 巻: 15 ページ: 676891-676891
  • DOI: 10.3389/fncir.2021.676891
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Non-microtubule tubulin-based backbone and subordinate components of postsynaptic density lattices (2021)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Tatsuo、Terada Nobuo、Higashiyama Shigeki、Kametani Kiyokazu、Shirai Yoshinori、Honda Mamoru、Kai Tsutomu、Li Weidong、Tabuchi Katsuhiko
  • 雑誌名: Life Science Alliance 巻: 4 号: 7 ページ: e202000945-e202000945
  • DOI: 10.26508/lsa.202000945
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Canonical versus non-canonical transsynaptic signaling of neuroligin 3 tunes development of sociality in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshida T, Yamagata A, Imai A, Kim J, Izumi H, Nakashima S, Shiroshima T, Maeda A, Iwasawa-Okamoto S, Azechi K, Osaka F, Saitoh T, Maenaka K, Shimada T, Fukata Y, Fukata M, Matsumoto J, Nishijo H, Takao K, Tanaka S, Okabe S, Tabuchi K, Uemura T, Mishina M, Mori H & Fukai S
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12(1) 号: 1 ページ: 1848-1848
  • DOI: 10.1038/s41467-021-22059-6
  • NAID: 120006996978
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] DNA repair protein RAD51 enhances the CRISPR/Cas9-mediated knock-in efficiency in brain neurons (2020)
  • 著者名/発表者名: Kurihara Taiga、Kouyama-Suzuki Emi、Satoga Michiru、Li Xue、Badawi Moataz、Thiha、Baig Deeba Noreen、Yanagawa Toru、Uemura Takeshi、Mori Takuma、Tabuchi Katsuhiko
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 524 号: 3 ページ: 621-628
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.01.132
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Inhibition of DNA ligase IV enhances the CRISPR/Cas9-mediated knock-in efficiency in mouse brain neurons (2020)
  • 著者名/発表者名: Cao Xueshan、Kouyama-Suzuki Emi、Pang Bo、Kurihara Taiga、Mori Takuma、Yanagawa Toru、Shirai Yoshinori、Tabuchi Katsuhiko
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 533 号: 3 ページ: 449-457
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.09.053
  • 査読あり / オープンアクセス
• [備考] CASK異常症治療への新たな一歩：AIを用いて小脳低形成が起こるメカニズムを解明
  • URL: https://www.shinshu-u.ac.jp/faculty/medicine/topics/2023/04/18174157.php
• [備考] 信州大学医学部分子細胞生理学教室
  • URL: https://www.shinshu-u.ac.jp/faculty/medicine/chair/i-2seiri/ja/index.html
• [備考] 信州大学医学部分子細胞生理学教室
  • URL: http://www.shinshu-u.ac.jp/faculty/medicine/chair/i-2seiri/ja/index.html