| 研究課題/領域番号 |
19H03556
|
|---|
| 研究種目 |
基盤研究(B)
|
| 配分区分 | 補助金 |
|---|
| 応募区分 | 一般 |
|---|
| 審査区分 |
小区分52010:内科学一般関連
|
|---|
| 研究機関 | 獨協医科大学 (2022-2023)
東京医科歯科大学 (2019-2021) |
|---|
研究代表者 |
頼 建光 獨協医科大学, 医学部, 教授 (80334431)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2023-03-31
|
| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
|
| 配分額 *注記 |
17,160千円 (直接経費: 13,200千円、間接経費: 3,960千円)
2022年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2021年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2020年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2019年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
|
|---|
| キーワード | WNKキナーゼ / 体格指数 / BMI / 慢性腎臓病 / FOXO4 / NKCC1 / Na-K-Cl共輸送体1 (NKCC1) / ループ利尿薬 / Na-K-2Cl共輸送体1 (NKCC1) |
|---|
| 研究開始時の研究の概要 |
WNK キナーゼは、遺伝性高血圧疾患である偽性低アルドステロン症 II 型の原因遺伝子であり、腎臓での塩分出納、血管トーヌスの調節、脂肪細胞の分化制御など生体の恒常性維持に深く関わる。WNK の下流分子の一つである輸送体 Na - K - 2Cl 共輸送体1（NKCC1）は骨格筋形成を正に制御しており、その阻害剤ループ利尿薬は骨格筋の再生を抑制し、サルコペニア（加齢や疾病による筋肉量の低下）に関与する。本研究ではさらに、骨格筋の主要 WNK アイソフォームである WNK1 に着目し、骨格筋形成とサルコペニア発症・進展における役割を解明する事が目的である。
|
| 研究成果の概要 |
WNKシグナル系の新規機能について、この系がTNFαを介して慢性腎臓病（CKD）における塩分感受性亢進の発症に関係しているという新知見が得られた。また、尿中カリウム排泄におけるNa-Cl共輸送体の新たな制御機構も明らかにした。
CKDにおけるエネルギー代謝異常の分子機構については、AMPKを介したエネルギー不全感知障害が存在することを明らかにし、AMP非依存性にAMPK活性化を行うことがCKDを改善させる新規治療法となる可能性があることを見出した。
さらにCKD患者の大規模コホートの臨床研究で、患者の入院時の機能状態の低下は院内死亡率、入院期間、コストを有意に増加させることを示した。
|
| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
マウスCKDモデルを用いて、CKDにおける塩分感受性亢進のメカニズムの一端を解明、WNKキナーゼとTNFαがCKDにおける塩分感受性亢進と免疫機構を繋ぐ鍵分子であることを初めて示すことに成功した。このようにWNKシグナルの新規機能を明らかにすることができた。
また、CKDにおけるエネルギー代謝異常の分子機構については、AMPKを介したエネルギー不全感知障害が存在することを明らかにし、CKDにおけるサルコペニア発症に繋がるエネルギー代謝障害についての新たな知見を得ることができたと同時に、AMPK活性化によるCKDの新規治療法の可能性についても見出すことができた。
|
