細胞膜・血液脳関門通過型Aβオリゴマーマイクロ抗体による新規PET画像診断の創出

• 研究課題/領域番号: 19H03566
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52010:内科学一般関連
• 研究機関: 大分大学
• 研究代表者: 松原 悦朗 大分大学, 医学部, 教授 (70219468)
• 研究分担者: 佐々木 崇了 岡山大学, 医歯薬学域, 助教 (10461253) ; 藪内 健一 大分大学, 医学部, 助教 (10763807) ; 松浦 栄次 岡山大学, 中性子医療研究センター, 教授 (20181688)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 17,030千円 (直接経費: 13,100千円、間接経費: 3,930千円); 2022年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2021年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2020年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2019年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
• キーワード: Aβオリゴマー / 画像バイオマーカー / PETイメージング / PET画像 / PET画像診断 / PET imaging / アルツハイマー病

研究開始時の研究の概要

Aβオリゴマーはシナプス毒性を持ち、アルツハイマー病（AD）における記憶障害発症分子基盤と考えられている。本研究ではAβオリゴマーを標的とする治療抗体の最大の弱点である血液脳関門通過性を克服するため、最小フラグメント化した細胞膜透過型・血液脳関門通過型分子をプローブ化して細胞内外に局在する脳内Aβオリゴマーをリアルタイムで可視化する新規画像バイオマーカーを創出する。診断と治療に同一効能薬剤を用いることで、現行のPETイメージングでは見逃されている真の予防介入が必要なADリスク対象を漏れなく選別し、個別化標的医療へと進化・変貌させたADの二次予防医療実現を目指す。

研究成果の概要

Aβオリゴマーフルボディー抗体でのPET画像診断を達成するため、放射性同位体ジルコニウム-89(89Zr)標識抗体でAPP-KIマウスにおける脳への集積の検証を行った。脳への抗体集積は、Zr標識抗Aβオリゴマー抗体を投与した対照マウスおよびコントロール抗体を投与した同一月齢のアルツハイマー病モデルマウスと比べ有意に高かったが、脳移行性は0.05～0.1％とこれまでの報告と同等であった。一方、Zr標識フラグメント抗体での抗体血液脳関門(BBB)通過能は1%前後と10-20倍の移行が達成されたが、脳実質内を移行しうる可溶性AβオリゴマーのPET画像可視化には至らなかった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

アルツハイマー病の疾患修飾薬であるレカネマブがFDAで迅速承認され、その適切使用を可能とする診断法、さらにより早期の診断治療法開発が世界中から切望されている。研究代表者らはより早期段階を標的とした先制医療薬開発を進め、その適応症例を選択する診断方法を本研究で進めてきた。この取り組みはアルツハイマー病の未来診断医療体制構築に不可欠で大きな学術的・社会的意義を有している。

研究成果

• [雑誌論文] A Japanese Multicenter Study on PET and Other Biomarkers for Subjects with Potential Preclinical and Prodromal Alzheimer's Disease. (2021)
  • 著者名/発表者名: Senda M, Ishii K, Ito K, Ikeuchi T, Matsuda H, Iwatsubo T, Iwata A, Ihara R, Suzuki K, Kasuga K, Ikari Y, Niimi Y, Arai H, Tamaoka A, Arahata Y, Itoh Y, Tachibana H, Ichimiya Y, Washizuka S, Odawara T, Ishii K, Ono K, Yokota T, Nakanishi A, Matsubara E, Mori H, Shimada H.
  • 雑誌名: J Prev Alzheimers Dis 巻: 8 号: 4 ページ: 495-502
  • DOI: 10.14283/jpad.2021.37
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel Serum Biomarkers of Neurovascular Unit Associated with Cortical Amyloid Deposition (2021)
  • 著者名/発表者名: Aso Yasuhiro、Kimura Noriyuki、Matsubara Etsuro
  • 雑誌名: Journal of Alzheimer's Disease 巻: 84 号: 2 ページ: 905-914
  • DOI: 10.3233/jad-215135
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Relationship between Cerebrospinal Fluid Matrix Metalloproteinases Levels and Brain Amyloid Deposition in Mild Cognitive Impairment (2021)
  • 著者名/発表者名: Sasaki Yuuki、Kimura Noriyuki、Aso Yasuhiro、Yabuuchi Kenichi、Aikawa Miki、Matsubara Etsuro
  • 雑誌名: Biomolecules 巻: 11 号: 10 ページ: 1496-1496
  • DOI: 10.3390/biom11101496
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association between Benton Visual Retention Test Scores and PET Imaging in Elderly Adults. (2021)
  • 著者名/発表者名: Abe M, Kimura N, Sasaki Y, Eguchi A, Matsubara E.
  • 雑誌名: Curr Alzheimer Res 巻: 18 号: 11 ページ: 900-907
  • DOI: 10.2174/1567205018666211207094121
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association of Modifiable Lifestyle Factors With Cortical Amyloid Burden and Cerebral Glucose Metabolism in Older Adults With Mild Cognitive Impairment. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kimura N, Aso Y, Yabuuchi K, Ishibashi M, Hori D, Sasaki Y, Nakamichi A, Uesugi S, Jikumaru M, Sumi K, Eguchi A, Obara H, Kakuma T, Matsubara E.
  • 雑誌名: JAMA Netw Open. 巻: 3(6):e205719. 号: 6 ページ: e205719-e205719
  • DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2020.5719
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association between Matrix Metalloproteinases, Their Tissue Inhibitor and White Matter Lesions in Mild Cognitive Impairment. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kimura N, Aikawa M, Etou K, Aso Y, Matsubara E.
  • 雑誌名: Curr Alzheimer Res. 巻: 17(6) 号: 6 ページ: 547-555
  • DOI: 10.2174/1567205017666200810171322
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association of Cerebrospinal Fluid Adiponectin Levels With Cerebral Glucose Metabolism In Mild Cognitive Impairment: A Pilot Study. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ataka T, Kimura N, Mizukami T, Uchida H, Matsubara E.
  • 雑誌名: Curr Alzheimer Res. 巻: 17(12) 号: 12 ページ: 1126-1132
  • DOI: 10.2174/1567205017666201109150358
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association between objectively measured walking steps and sleep in community-dwelling older adults: A prospective cohort study. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kimura N, Aso Y, Yabuuchi K, Matsubara E.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 14;15(12) 号: 12 ページ: e0243910-e0243910
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0243910
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tyrosine pre-transfer RNA fragments are linked to p53-dependent neuronal cell death via PKM2 (2020)
  • 著者名/発表者名: Inoue Masanori、Hada Kazumasa、Shiraishi Hiroshi、Yatsuka Hiroyuki、Fujinami Hiroyuki、Morisaki Ikuko、Nishida Yoshihiro、Matsubara Etsuro、Ishitani Tohru、Hanada Reiko、Matsumoto Masaki、Penninger Josef M.、Ihara Kenji、Hanada Toshikatsu
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: May 3 号: 3 ページ: 155-163
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.02.157
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A New Serum Biomarker Set to Detect Mild Cognitive Impairment and Alzheimer's Disease by Peptidome Technology. (2020)
  • 著者名/発表者名: Abe K, Shang J, Shi X, Yamashita T, Hishikawa N, Takemoto M, Morihara R, Nakano Y, Ohta Y, Deguchi K, Ikeda M, Ikeda Y, Okamoto K, Shoji M, Takatama M, Kojo M, Kuroda T, Ono K, Kimura N, Matsubara E, Osakada Y, Wakutani Y, Takao Y, Higashi Y, Asada K, Senga T, Lee LJ, Tanaka K
  • 雑誌名: J Alzheimers Dis. 巻: 73(1) 号: 1 ページ: 217-227
  • DOI: 10.3233/jad-191016
  • NAID: 120006949464
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Flotillin is a Novel Diagnostic Blood Marker of Alzheimer's Disease. (2019)
  • 著者名/発表者名: Abdullah M, Kimura N, Akatsu H, Hashizume Y, Ferdous T, Tachita T, Iida S, Zou K, Matsubara E, Michikawa M.
  • 雑誌名: J Alzheimers Dis. 巻: 72 号: 4 ページ: 1165-1176
  • DOI: 10.3233/jad-190908
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Diagnosis of mild cognitive impairment using multiple neuroimaging modalities in addition to the Mini-Mental State Examination. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kaneko H, Kimura N, Nojima S, Abe K, Aso Y, Matsubara E.
  • 雑誌名: Geriatr Gerontol Int. 巻: 19 号: 12 ページ: 1193-1197
  • DOI: 10.1111/ggi.13789
  • 査読あり
• [雑誌論文] Relationship Between the Japanese Version of the Montreal Cognitive Assessment and PET Imaging in Subjects with Mild Cognitive Impairment. (2019)
  • 著者名/発表者名: Eguchi A, Kimura N, Aso Y, Yabuuchi K, Ishibashi M, Hori D, Sasaki Y, Nakamichi A, Uesugi S, Jikumaru M, Sumi K, Shimomura T, Matsubara E.
  • 雑誌名: Curr Alzheimer Res. 巻: 16(9) 号: 9 ページ: 852-860
  • DOI: 10.2174/1567205016666190805155230
  • 査読あり
• [雑誌論文] Modifiable Lifestyle Factors and Cognitive Function in Older People: A Cross-Sectional Observational Study. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kimura N, Aso Y, Yabuuchi K, Ishibashi M, Hori D, Sasaki Y, Nakamichi A, Uesugi S, Fujioka H, Iwao S, Jikumaru M, Katayama T, Sumi K, Eguchi A, Nonaka S, Kakumu M, Matsubara E.
  • 雑誌名: Front Neurol. 巻: - ページ: 401-401
  • DOI: 10.3389/fneur.2019.00401
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] アルツハイマー病：抗体医療と地域コホート研究からの認知症予防介入法開発 (2022)
  • 著者名/発表者名: 松原悦朗
  • 学会等名: 2022年日本認知症学会専門医教育セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] Aβオリゴマー標的治療開発 (2022)
  • 著者名/発表者名: 松原悦朗
  • 学会等名: 第22回日本早期認知症学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] 進化するアルツハイマー病の治療とその展望 (2022)
  • 著者名/発表者名: 松原悦朗
  • 学会等名: 第73回日本内科学会九州支部主催生涯教育講演会
  • 招待講演
• [学会発表] アルツハイマー病の新規診断・治療法開発と発症予防に向けた取り組み (2019)
  • 著者名/発表者名: 松原悦朗
  • 学会等名: 日本内科学会北海道支部主催 第61回生涯教育講演会
  • 招待講演