細胞膜・血液脳関門通過型Aβオリゴマーマイクロ抗体による新規PET画像診断の創出

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19H03566
• 研究機関: 大分大学
• 研究代表者: 松原 悦朗 大分大学, 医学部, 教授 (70219468)
• 研究分担者: 佐々木 崇了 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 助教 (10461253) ; 藪内 健一 大分大学, 医学部, 助教 (10763807) ; 松浦 栄次 岡山大学, 中性子医療研究センター, 教授 (20181688)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: Aβオリゴマー / 画像バイオマーカー / PETイメージング

研究実績の概要

Aβオリゴマーはシナプス毒性を持ち、アルツハイマー病の発症分子基盤と考えられている。申請者の発明抗体をヒト化した抗体を使用したAβオリゴマーを標的とした純国産疾患修飾薬を用いて、欧州５か国と本邦において前駆期から中等度のアルツハイマー型認知症を対象とした第I相臨床試験が施行され無事終了した。申請者らの先行研究で世界に先駆けてこうした標的分子治療抗体をプローブ化することで脳内Aβオリゴマーをリアルタイムで可視化する新規画像バイオマーカーの創出を試みてきたが、その最大の障壁はフルボディー抗体低い血液脳関門透過性であった。

本研究ではこの弱点を克服するために開発した細胞膜透過型・血液脳関門通過型のマイクロ抗体をプローブ化して細胞内外に局在する脳内AβオリゴマーのPET画像での可視化を目指している。本年度はこのマイクロ抗体の脳移行性における対照群として、同一の特異性を有するフルボディー抗体6H4をPETプローブ化し、アルツハイマー病モデルマウス（App(NL-F/NL-F)およびApp(NL-G-F/NL-G-F)マウス）における脳への集積を再評価した。12か月齢以上のマウスにおける脳への抗体集積は、抗Aβオリゴマー抗体6H4を投与した対照マウスおよびコントロール抗体を投与した同一月齢のアルツハイマー病モデルマウスと比べ有意に高く、Aβオリゴマーへの特異性をインビボで示すことができた。フルボディー抗体の脳移行性は投与した放射標識プローブ全体の0.05～0.1％とこれまでの報告と同等であった。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

大分大学では数年間の動物実験施設改修が予定され、代替えのマウス繁殖維持スペースが担保されず前臨床試験の計画遂行に支障をきたした。この解決に向け、教室に隣接した繁殖維持部屋を新規に確保するとともに、胚移植対応でのモデル動物供給システム体制を新規に構築した。
分担機関の岡山大学核医学施設も改修工事実施のため、動物実験遂行が制限された。

今後の研究の推進方策

アルツハイマー病モデルマウスでのマイクロ抗体による脳内検証ら基礎的検討。
新型コロナウイルス問題で、岡山大学施設入所制限が継続しており実験遂行に支障をきたしており、今後の再開が未定であるところも不安材料である。

研究成果

• [雑誌論文] Tyrosine pre-transfer RNA fragments are linked to p53-dependent neuronal cell death via PKM2. (2020)
  • 著者名/発表者名: Inoue M, Hada K, Shiraishi H, Yatsuka H, Fujinami H, Morisaki I, Nishida Y, Matsubara E, Ishitani T, Hanada R, Matsumoto M, Penninger JM, Ihara K, Hanada T.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 525 ページ: 726-732
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.02.157.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A New Serum Biomarker Set to Detect Mild Cognitive Impairment and Alzheimer's Disease by Peptidome Technology. (2020)
  • 著者名/発表者名: Abe K, Shang J, Shi X, Yamashita T, Hishikawa N, Takemoto M, Morihara R, Nakano Y, Ohta Y, Deguchi K, Ikeda M, Ikeda Y, Okamoto K, Shoji M, Takatama M, Kojo M, Kuroda T, Ono K, Kimura N, Matsubara E, Osakada Y, Wakutani Y, Takao Y, Higashi Y, Asada K, Senga T, Lee LJ, Tanaka K.
  • 雑誌名: J Alzheimers Dis. 巻: 73 ページ: 217-227
  • DOI: 10.3233/JAD-191016.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Flotillin is a Novel Diagnostic Blood Marker of Alzheimer's Disease. (2019)
  • 著者名/発表者名: Abdullah M, Kimura N, Akatsu H, Hashizume Y, Ferdous T, Tachita T, Iida S, Zou K, Matsubara E, Michikawa M.
  • 雑誌名: J Alzheimers Dis. 巻: 72 ページ: 1165-1176
  • DOI: 10.3233/JAD-190908.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diagnosis of mild cognitive impairment using multiple neuroimaging modalities in addition to the Mini-Mental State Examination. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kaneko H, Kimura N, Nojima S, Abe K, Aso Y, Matsubara E.
  • 雑誌名: Geriatr Gerontol Int. 巻: 19 ページ: 1193-1197
  • DOI: 10.1111/ggi.13789.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Relationship Between the Japanese Version of the Montreal Cognitive Assessment and PET Imaging in Subjects with Mild Cognitive Impairment. (2019)
  • 著者名/発表者名: Eguchi A, Kimura N, Aso Y, Yabuuchi K, Ishibashi M, Hori D, Sasaki Y, Nakamichi A, Uesugi S, Jikumaru M, Sumi K, Shimomura T, Matsubara E.
  • 雑誌名: Relationship Between the Japanese Version of the Montreal Cognitive Assessment and PET Imaging in Subjects with Mild Cognitive Impairment. 巻: 16 ページ: 852-860
  • DOI: 10.2174/1567205016666190805155230.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Modifiable Lifestyle Factors and Cognitive Function in Older People: A Cross-Sectional Observational Study. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kimura N, Aso Y, Yabuuchi K, Ishibashi M, Hori D, Sasaki Y, Nakamichi A, Uesugi S, Fujioka H, Iwao S, Jikumaru M, Katayama T, Sumi K, Eguchi A, Nonaka S, Kakumu M, Matsubara E.
  • 雑誌名: Front Neurol. 巻: 10 ページ: 401
  • DOI: 10.3389/fneur.2019.00401.
  • 査読あり
• [学会発表] アルツハイマー病の新規診断・治療法開発と発症予防に向けた取り組み (2019)
  • 著者名/発表者名: 松原悦朗
  • 学会等名: 日本内科学会北海道支部主催 第61回生涯教育講演会
  • 招待講演