プリオン病発病抑制に関わるセルロースエーテル感受性遺伝子の同定

• 研究課題/領域番号: 19H03570
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52020:神経内科学関連
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 堂浦 克美 東北大学, 医学系研究科, 教授 (00263012)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円); 2021年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2020年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円); 2019年度: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円)
• キーワード: 遺伝子解析 / プロテオミクス解析 / プリオン / 防御機構 / セルロース誘導体 / 感受性 / gmfb / ゲノムマーカー

研究開始時の研究の概要

本研究では、申請者がこれまで積み上げてきた独自の成果をさらに発展させる。すなわち、研究期間中に、日常摂取しているセルロース誘導体（ＣＥ）に応答してプリオンの増殖を長期間にわたり抑制するメカニズムに関わるＣＥ感受性遺伝子を同定する研究を行う。研究の成果はＣＥ効果の発現機序の解明に役立ち、これまで実体が捕らえられていなかったプリオンに対する生体防御機構の一端を解明することに繋がる。

研究成果の概要

私たちの体内では、何らかの外的要因等の影響を受け、プリオンの増殖が制御されているものと考えられるが、その機構は不明である。申請者は、食品添加物等として日常摂取しているセルロース誘導体（CE）が、プリオン病に対して長期間にわたる優れた発病抑制効果を発揮することを発見した。CE効果には明瞭なマウス系統差がある。感受性の異なるマウス間においてゲノム解析やプロテオミクス解析を行って、感受性に影響する宿主因子を探索した。その結果、gmfb遺伝子並びに近傍遺伝子の多型が、CE感受性のゲノムマーカーであることを解明した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

特発性プリオン病に罹患するのはごく少数の人だけであり、また同様にプリオンに曝露されても発病しない人たちがいることがわかっており、私たちの体内には何らかの外的要因等を受けプリオンの増殖を抑制する防御機構が備わっている。CE感受性はまさにそういった防御機構の一部となっている可能性があり、CE感受性と密接に結び付くゲノムマーカーを明らかにした本研究成果は、プリオンに対する防御機構の解明やプリオン病の克服に繋がる知見である。

研究成果

• [国際共同研究] カルガリー大学(カナダ)
• [国際共同研究] カルガリー大学(カナダ)
• [雑誌論文] Therapeutic development of polymers for prion disease. (2022)
  • 著者名/発表者名: Teruya K, Doh-ura K.
  • 雑誌名: Cell Tissue Res. 巻: in press. 号: 1 ページ: 349-365
  • DOI: 10.1007/s00441-022-03604-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Anti-prion activity of cellulose ether is impaired in mice lacking pre T-cell antigen receptor α, T-cell receptor δ, or lytic granule function (2022)
  • 著者名/発表者名: Teruya Kenta、Oguma Ayumi、Takahashi Satoko、Watanabe-Matsui Miki、Tsuji-Kawahara Sachiyo、Miyazawa Masaaki、Doh-ura Katsumi
  • 雑誌名: International Immunopharmacology 巻: 107 ページ: 108672-108672
  • DOI: 10.1016/j.intimp.2022.108672
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Activities of curcumin-related compounds in two cell lines persistently infected with different prion strains (2022)
  • 著者名/発表者名: Teruya Kenta、Iwabuchi Sara、Watanabe Yuki、Tsuchida Rikiya、Watanabe-Matsui Miki、Konno Hiroyuki、Doh-ura Katsumi
  • 雑誌名: Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects 巻: 1866 号: 4 ページ: 130094-130094
  • DOI: 10.1016/j.bbagen.2022.130094
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Decrease in Skin Prion-Seeding Activity of Prion-Infected Mice Treated with a Compound Against Human and Animal Prions: a First Possible Biomarker for Prion Therapeutics (2021)
  • 著者名/発表者名: Ding Mingxuan、Teruya Kenta、Zhang Weiguanliu、Lee Hae Weon、Yuan Jue、Oguma Ayumi、Foutz Aaron、Camacho Manuel V.、Mitchell Marcus、Greenlee Justin J.、Kong Qingzhong、Doh-ura Katsumi、Cui Li、Zou Wen-Quan
  • 雑誌名: Molecular Neurobiology 巻: 58 号: 9 ページ: 4280-4292
  • DOI: 10.1007/s12035-021-02418-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Polymorphisms in glia maturation factor β gene are markers of cellulose ether effectiveness in prion-infected mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Teruya Kenta、Oguma Ayumi、Arai Keita、Nishizawa Keikoi、Sakasegawa Yuji、Schatzl Hermann、、Iwabuchi Sara、Watanabe-Matsui MikGilch Sabine、Doh-ura Katsumi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 560 ページ: 105-111
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.04.116
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Prion protein lowering is a disease-modifying therapy across prion disease stages, strains and endpoints. (2020)
  • 著者名/発表者名: Minikel EV, Zhao HT, Le J, O'Moore J, Pitstick R, Graffam S, Carlson GA, Kavanaugh MP, Kriz J, Kim JB, Ma J, Wille H, Aiken J, McKenzie D, Doh-ura K, Beck M, O'Keefe R, Stathopoulos J, Caron T, Schreiber SL, Carroll JB, Kordasiewicz HB, Cabin DE, Vallabh SM.
  • 雑誌名: Nucleic Acids Res. 巻: 48(19) 号: 19 ページ: 10615-10631
  • DOI: 10.1093/nar/gkaa616
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cellulose ether treatment in vivo generates chronic wasting disease prions with reduced protease resistance and delayed disease progression. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hannaoui S, Arifin MI, Chang SC, Yu J, Gopalakrishnan P, Doh-ura K, Schatzl HM, Gilch S.
  • 雑誌名: J Neurochem. 巻: 152(6) 号: 6 ページ: 727-740
  • DOI: 10.1111/jnc.14877
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Combining autophagy stimulators and cellulose ethers for therapy against prion disease. (2019)
  • 著者名/発表者名: Abdulrahman BA, Tahir W, Doh-ura K, Gilch S, Schatzl HM.
  • 雑誌名: Prion. 巻: (1) 号: 1 ページ: 185-196
  • DOI: 10.1080/19336896.2019.1670928
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Preparation and Characterization of Cellulose Ether Liposomes for the Inhibition of Prion Formation in Prion-infected Cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishizawa K, Teruya K, Oguma A, Sakasegawa Y, Schatzl H, Gilch S, Doh-ura K.
  • 雑誌名: J Pharm Sci. 巻: － 号: 8 ページ: 2814-2820
  • DOI: 10.1016/j.xphs.2019.03.025
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] フェロトーシス阻害剤による異常型プリオンタンパク質蓄積抑制機構の解明． (2021)
  • 著者名/発表者名: 松井 美紀、照屋 健太、小熊 歩、村山 和隆、堂浦 克美.
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Photoreaction-induced SDS-resistant PrPSc/res oligomer formation. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kenta Teruya, Toshiya Ishikawa, Sara Iwabuchi, Miki Watanabe-Matsui, Katsumi Doh-ura.
  • 学会等名: 第58回ペプチド討論会
• [学会発表] Prophylactic anti-prion effects of cellulose ether compounds depend on host mouse strains. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kenta Teruya, Keiko Nishizawa, Ayumi Oguma, Katsumi Doh-ura.
  • 学会等名: 第57回ペプチド討論会
• [学会発表] Characterization of the effects of curcumin related compounds on two prion strains. (2020)
  • 著者名/発表者名: Sara Iwabuchi, Kenta Teruya, Miki Matsui, Hiroyuki Konno, Katsumi Doh-ura.
  • 学会等名: 第57回ペプチド討論会
• [学会発表] Protection to prion infection by cellulose ether compounds depends on host mouse strains. (2019)
  • 著者名/発表者名: Teruya K, Nishizawa K, Oguma A, Sakasegawa Y, Kamitakahara H, Doh-ura K.
  • 学会等名: Asian Pacific Prion Symposium 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Cellulose ether liposomes for the inhibition of prion formation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishizawa K, Teruya K, Oguma A, Sakasegawa Y, Kamitakahara H, Doh-ura K.
  • 学会等名: Asian Pacific Prion Symposium 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Characterization of cellulose ether liposomes for the inhibition of prion formation in prion-infected cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishizawa K, Teruya K, Oguma A, Sakasegawa Y, Kamitakahara H, Schatzl H, Gilch S, Doh-ura K.
  • 学会等名: PRION2019
  • 国際学会
• [学会発表] Cellulose ethers interfere with CWD prion propagation in vitro and in vivo. (2019)
  • 著者名/発表者名: Gopalakrishnan P, Yu J, Hannaoui S, Chang SC, Arifin MI, Doh-ura K, Schatzl HM, Gilch S.
  • 学会等名: PRION2019
  • 国際学会
• [備考] 東北大学大学院 医学系研究科 神経化学分野
  • URL: https://www.neurochemistry.med.tohoku.ac.jp/
• [備考] 東北大学大学院医学系研究科神経化学分野
  • URL: https://www.neurochemistry.med.tohoku.ac.jp/
• [備考] 東北大学大学院医学系研究科神経化学分野
  • URL: https://www.neurochemistry.med.tohoku.ac.jp/index.html