中間表現型の線形性を活用する統合失調症の病態研究

• 研究課題/領域番号: 19H03589
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52030:精神神経科学関連
• 研究機関: 公益財団法人東京都医学総合研究所
• 研究代表者: 糸川 昌成 公益財団法人東京都医学総合研究所, 精神行動医学研究分野, 副所長 (40332324)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円); 2021年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2020年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2019年度: 6,110千円 (直接経費: 4,700千円、間接経費: 1,410千円)
• キーワード: 中間表現型 / 統合失調症 / レア・バリアント / 分子マーカー / 線形性 / カルボニルストレス

研究開始時の研究の概要

本研究の目的は、動態に線形性を有する血中分子を中間表現型として活用し、統合失調症の病態を解明することである。高血圧では、アンギオテンシン転換酵素などの昇圧分子と遺伝子型との間にgenotype-phenotype correlation（遺伝子型・表現型相関）が認められ、昇圧分子と血圧の間にも相関関係が成立する。多くの内科疾患では遺伝子‐中間分子‐表現型の間に線形性が認められるため、病態研究や治療薬開発に数学や薬理学が有効に活用できる。

研究成果の概要

本研究の目的は、動態に線形性を有する血中分子を中間表現型として活用し、統合失調症の病態を解明することである。多くの内科疾患では遺伝子‐中間分子‐表現型の間に線形性が認められるため、病態研究や治療薬開発に数学や薬理学が有効に活用できる。一方、統合失調症の幻覚や妄想は線形性が成立しないため、遺伝子‐中間分子‐表現型の間で関数的な解析を困難にしている。ビタミンB6濃度やAGEs蓄積量を中間分子としてモデル動物を作製し、社会行動障害の表現型を確認した。大型放射光施設を用いてナノスケールで死後脳を解析し、神経構造と血管走行を中間分子として統合失調症を表現型とする関連を見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

高血圧や糖尿病と比較して統合失調症の病態解明が遅れる要因を、症状の線形性の有無に帰着させる発想に独自性があると考える。missing heritability問題をあえてゲノムで解決せずに、バイオケミカルに決着を図る点に学術的意義がある。大型放射光施設を用いて統合失調症の神経構造の変化をとらえた点、および特発性の代謝病態を示唆するサンプルで変化が大きかった点は、統合失調症を提案したクレペリンが代謝性の脳病理変化を想定していたことを支持しており、この点に学術的意義があると考える。

研究成果

• [雑誌論文] Schizophrenia-Mimicking Layers Outperform Conventional Neural Network Layers (2022)
  • 著者名/発表者名: Mizutani Ryuta、Noguchi Senta、Saiga Rino、Yamashita Yuichi、Miyashita Mitsuhiro、Arai Makoto、Itokawa Masanari
  • 雑誌名: Frontiers in Neurorobotics 巻: 16 ページ: 851471-851471
  • DOI: 10.3389/fnbot.2022.851471
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Vitamin B6 deficiency hyperactivates the noradrenergic system, leading to social deficits and cognitive impairment (2021)
  • 著者名/発表者名: Toriumi Kazuya、Miyashita Mitsuhiro、Suzuki Kazuhiro、Yamasaki Nao、Yasumura Misako、Horiuchi Yasue、Yoshikawa Akane、Asakura Mai、Usui Noriyoshi、Itokawa Masanari、Arai Makoto
  • 雑誌名: Translational Psychiatry 巻: 11 号: 1 ページ: 262-262
  • DOI: 10.1038/s41398-021-01381-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Brain capillary structures of schizophrenia cases and controls show a correlation with their neuron structures. (2021)
  • 著者名/発表者名: Saiga R, Uesugi M, Takeuchi A, Uesugi K, Suzuki Y, Takekoshi S, Inomoto C, Nakamura N, Torii Y, Kushima I, Iritani S, Ozaki N, Oshima K, Itokawa M, Arai M, Mizutani R.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 11 号: 1 ページ: 11768-11768
  • DOI: 10.1038/s41598-021-91233-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Advanced glycation end products and cognitive impairment in schizophrenia (2021)
  • 著者名/発表者名: Kobori Akiko、Miyashita Mitsuhiro、Miyano Yasuhiro、Suzuki Kazuhiro、Toriumi Kazuya、Niizato Kazuhiro、Oshima Kenichi、Imai Atsushi、Nagase Yukihiro、Yoshikawa Akane、Horiuchi Yasue、Yamasaki Syudo、Nishida Atsushi、Usami Satoshi、Takizawa Shunya、Itokawa Masanari、Arai Heii、Arai Makoto
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 16 号: 5 ページ: e0251283-e0251283
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0251283
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Combined glyoxalase 1 dysfunction and vitamin B6 deficiency in a schizophrenia model system causes mitochondrial dysfunction in the prefrontal cortex (2021)
  • 著者名/発表者名: Toriumi Kazuya、Berto Stefano、Koike Shin、Usui Noriyoshi、Dan Takashi、Suzuki Kazuhiro、Miyashita Mitsuhiro、Horiuchi Yasue、Yoshikawa Akane、Asakura Mai、Nagahama Kenichiro、Lin Hsiao-Chun、Sugaya Yuki、Watanabe Takaki、Kano Masanobu、Ogasawara Yuki、Miyata Toshio、Itokawa Masanari、Konopka Genevieve、Arai Makoto
  • 雑誌名: Redox Biology 巻: 45 ページ: 102057-102057
  • DOI: 10.1016/j.redox.2021.102057
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] High-sucrose diets contribute to brain angiopathy with impaired glucose uptake and psychosis-related higher brain dysfunctions in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Hirai Shinobu, Toriumi Kazuya (4番目/24人中), et al.
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 7 号: 46 ページ: 1-5
  • DOI: 10.1126/sciadv.abl6077
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] AKR1A1 Variant Associated With Schizophrenia Causes Exon Skipping, Leading to Loss of Enzymatic Activity (2021)
  • 著者名/発表者名: Iino Kyoka, Toriumi Kazuya (2番目/23人中), et al.
  • 雑誌名: Frontiers in Genetics 巻: 12 ページ: 762999-762999
  • DOI: 10.3389/fgene.2021.762999
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cooperation of LIM domain-binding 2 (LDB2) with EGR in the pathogenesis of schizophrenia. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ohnishi T, Kiyama Y, Arima-Yoshida F, Kadota M, Ichikawa T, Yamada K, Watanabe A, Ohba H, Tanaka K, Nakaya A, Horiuchi Y, Iwayama Y, Toyoshima M, Ogawa I, Shimamoto-Mitsuyama C, Maekawa M, Balan S, Arai M, Miyashita M, Toriumi K, et al.
  • 雑誌名: EMBO Mol Med 巻: 13 号: 4
  • DOI: 10.15252/emmm.202012574
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Structural diverseness of neurons between brain areas and between cases. (2021)
  • 著者名/発表者名: Mizutani R, Saiga R, Yamamoto Y, Uesugi M, Takeuchi A, Uesugi K, Terada Y, Suzuki Y, De Andrade V, De Carlo F, Takekoshi S, Inomoto C, Nakamura N, Torii Y, Kushima I, Iritani S, Ozaki N, Oshima K, Itokawa M, Arai M.
  • 雑誌名: Transl Psychiatry. 巻: 11 号: 1 ページ: 49-49
  • DOI: 10.1038/s41398-020-01173-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Peroxisome proliferator-activated receptor α as a novel therapeutic target for schizophrenia (2020)
  • 著者名/発表者名: Wada, Maekawa, Ohnishi et al.
  • 雑誌名: EBioMedicine 巻: 62 ページ: 103130-103130
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2020.103130
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] LDB2 locus disruption on 4p16.1 as a risk factor for schizophrenia and bipolar disorder (2020)
  • 著者名/発表者名: Horiuchi, Ichikawa, Ohnishi et al.
  • 雑誌名: Human Genome Variation 巻: 7 号: 1 ページ: 31-31
  • DOI: 10.1038/s41439-020-00117-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Enhanced Carbonyl Stress and Disrupted White Matter Integrity in Schizophrenia. (2020)
  • 著者名/発表者名: Son S, Arai M, Toriumi K, Mizuta H, Miyata J, Hayashi T, Aso T, Itokawa M, Murai T.
  • 雑誌名: Schizophr Res 巻: 223 ページ: 242-248
  • DOI: 10.1016/j.schres.2020.08.007
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] バイオマーカーへの期待．代替マーカー (2020)
  • 著者名/発表者名: 宮下光弘、石田裕昭、鈴木一浩、宮野康寛、鳥海和也、吉川茜、堀内泰江、今井淳、長瀬幸弘、糸川昌成、新井誠
  • 雑誌名: 精神科 巻: 37(6) ページ: 621-626
  • 査読あり
• [雑誌論文] 慢性期統合失調症の１症例へのヨーガ療法介入 (2020)
  • 著者名/発表者名: 井上智子, 宮下光弘, 鈴木一浩, 吉川茜, 堀内泰江, 鳥海和也, 木村慧心, 糸川昌成, 新井誠
  • 雑誌名: 精神科治療学 巻: 35(6) ページ: 649-655
  • 査読あり
• [雑誌論文] Potential prognostic impact of EBV RNA-seq reads in gastric cancer: a reanalysis of The Cancer Genome Atlas cohort (2020)
  • 著者名/発表者名: Sadato D, Ogawa M, Hirama C, Hishima T, Horiguchi S, Harada Y, Shimoyama T, Itokawa M, Ohashi K, Oboki K
  • 雑誌名: FEBS Open Bio 巻: 10 号: 3 ページ: 455-467
  • DOI: 10.1002/2211-5463.12803
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Excess hydrogen sulfide and polysulfides production underlies a schizophrenia pathophysiology. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ide M, et al. .... Kimura H, Yoshikawa T.
  • 雑誌名: EMBO Mol Med. 巻: 11(12) 号: 12
  • DOI: 10.15252/emmm.201910695
  • NAID: 120007132855
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 精神症状と病因の非対応 (2019)
  • 著者名/発表者名: 糸川昌成
  • 雑誌名: PSYCHIATRY 巻: VOL.36 No.1 ページ: 77-85
• [雑誌論文] Cutting‐edge morphological studies of post‐mortem brains of patients with schizophrenia and potential applications of X‐ray nanotomography (nano‐CT) (2019)
  • 著者名/発表者名: Itokawa Masanari、Oshima Kenichi、Arai Makoto、Torii Yota、Kushima Itaru、Iritani Shuji、Ozaki Norio、Saiga Rino、Mizutani Ryuta
  • 雑誌名: Psychiatry and Clinical Neurosciences 巻: 74 号: 3 ページ: 176-182
  • DOI: 10.1111/pcn.12957
  • 査読あり
• [雑誌論文] 放射光ナノトモグラフィ法を用いた統合失調症における神経細胞の構造変化の解析－脳組織の幾何学－ (2019)
  • 著者名/発表者名: 糸川昌成, 大島健一, 新井誠, 鳥居洋太, 久島周, 入谷修司, 尾崎紀夫, 雑賀里乃, 水谷隆太
  • 雑誌名: 精神神経学雑誌 巻: 121(12) ページ: 926-940
  • NAID: 40022115112
• [雑誌論文] 神経細胞の形の個人差と統合失調症脳での構造変化 (2019)
  • 著者名/発表者名: 雑賀里乃, 水谷隆太, 竹腰進, 井野元智恵, 中村直哉, 鳥居洋太, 久島周, 入谷修司, 尾崎紀夫, 糸川昌成, 大島健一, 新井誠
  • 雑誌名: 分子精神医学 巻: Vol.19 No.4 ページ: 54-57
• [雑誌論文] 無意識の縁起論 (2019)
  • 著者名/発表者名: 糸川昌成
  • 雑誌名: 日本生物学的精神医学会誌 巻: 30(3) ページ: 93-93
  • NAID: 130007777472
• [雑誌論文] 統合失調症早期支援の現状と今後の展望－学校をめぐる取り組みを中心に－ (2019)
  • 著者名/発表者名: 吉川茜, 菅原誠, 糸川昌成, 熊谷直樹
  • 雑誌名: PSYCHIATRY 巻: VOL.35 No.1 ページ: 115-123
  • NAID: 40021927518
  • 査読あり
• [学会発表] 統合失調症にバイオマーカーはあるのか (2021)
  • 著者名/発表者名: 糸川昌成
  • 学会等名: 日本精神神経科診療所協会第27回学術研究会
• [学会発表] 病いは物語である (2021)
  • 著者名/発表者名: 糸川昌成
  • 学会等名: 第11回都医学研シンポジウム
• [学会発表] 生物学的精神医学はどこまでKraepelinの夢に迫れたのだろう (2021)
  • 著者名/発表者名: 糸川昌成
  • 学会等名: 第15回日本統合失調症学会
• [学会発表] microRNA遺伝子部分欠失を伴う思春期発症カルボニルストレス性統合失調症患者の一例 (2021)
  • 著者名/発表者名: 吉川茜, 久島周, 鈴木一浩, 宮下光弘, 鳥海和也, 堀内泰江, 尾崎紀夫, 糸川昌成, 新井誠
  • 学会等名: 第15回日本統合失調症学会
• [学会発表] Glo１遺伝子欠損とビタミンB6欠乏による新たなカルボニルストレス性統合失調症マウスモデルの解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 鳥海和也, 鈴木一浩, 小池伸, 宮下光弘, 堀内泰江, 吉川茜, 小笠原裕樹, 糸川昌成, 新井誠
  • 学会等名: 第15回日本統合失調症学会
• [学会発表] 非侵襲的測定法を用いた統合失調症と週末糖化産物(advanced glycation end-products, AGEs)の関連研究 (2021)
  • 著者名/発表者名: 宮下光弘, 鈴木一浩, 鳥海和也, 堀内泰江, 吉川茜, 江越正俊, 宮野康寛, 糸川昌成, 新井誠
  • 学会等名: 第15回日本統合失調症学会
• [学会発表] 統合失調症の予防・治療におけるAGEsの意義 (2020)
  • 著者名/発表者名: 宮下光弘、鈴木一浩、吉川茜、堀内泰江、鳥海和也、石田裕昭、宮野康寛、今井淳司、長瀬幸弘、糸川昌成、新井誠
  • 学会等名: 第93回日本生化学会大会
• [学会発表] モノアミン変動を介したヤマブシタケ(Hericium erinaceus)の統合失調症治療可能性の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 王恬冉, 鈴木一浩、鳥海和也、宮下光弘、東江璃子、朝倉舞、糸川昌成、新井誠
  • 学会等名: 第93回日本生化学会大会
• [学会発表] Schizophrenia paradox-A material or an event- (2019)
  • 著者名/発表者名: Itokawa M
  • 学会等名: 6th Congress of ASCNP
  • 国際学会
• [学会発表] Methylglyoxal in plasma associate with anxiety in healthy individual (2019)
  • 著者名/発表者名: Suzuki K, Toriumi K, Miyashita M, Yoshikawa A, Horiuchi Y, Koike S, Ogasawara Y, Itokawa M, Washizuka S, Arai M
  • 学会等名: 6th Congress of ASCNP
  • 国際学会
• [学会発表] Vitamin B6-deficient animal model for schizophrenia with carbonyl stress (2019)
  • 著者名/発表者名: Toriumi K, Suzuki K, Asakura M, Miyashita M, Horiuchi Y, Kobori A, Itokawa M, Arai M
  • 学会等名: 6th Congress of ASCNP
  • 国際学会
• [学会発表] Efficacy and side effect of Pyridoxamine for patients with schizophrenia (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyashita M, Toriumi K, Suzuki K, Horiuchi Y, Yoshikawa A, Kobori A, Itokawa M, Arai M
  • 学会等名: 6th Congress of ASCNP
• [学会発表] The utility of patients derived Neuron/glial cells for the schizophrenia disease model (2019)
  • 著者名/発表者名: Horiuchi Y, Egoshi M, Toriumi K, Miyashita M, Itokawa M, Arai M
  • 学会等名: 6th Congress of ASCNP
• [学会発表] 分子生物学者が見た病のイニシエーション (2019)
  • 著者名/発表者名: 糸川昌成
  • 学会等名: 日本デイケア学会第24回年次大会
• [学会発表] ヨーガ療法による自律神経活動変化 (2019)
  • 著者名/発表者名: 井上智子, 榛葉俊一, 宮下光弘, 鈴木一浩, 堀内泰江, 鳥海和也, 糸川昌成, 木村慧心，新井誠
  • 学会等名: 第115回日本精神神経学会学術総会
• [学会発表] 心のエビデンスとは何か－ベッドサイドのオートファジー－ (2019)
  • 著者名/発表者名: 糸川昌成
  • 学会等名: 第17回IGC第13回COCORO合同会議
• [学会発表] 標準化を超えて (2019)
  • 著者名/発表者名: 糸川昌成
  • 学会等名: 第14回日本統合失調症学会
• [備考] 統合失調症プロジェクト
  • URL: https://www.igakuken.or.jp/schizo-dep/