浸潤性膵癌形成後の維持・進行におけるクロマチン制御因子の機能とその分子機構の解明

• 研究課題/領域番号: 19H03639
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 福田 晃久 京都大学, 医学研究科, 講師 (70644897)
• 研究分担者: 妹尾 浩 京都大学, 医学研究科, 教授 (90335266)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 17,160千円 (直接経費: 13,200千円、間接経費: 3,960千円); 2022年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2021年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2020年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2019年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
• キーワード: 膵癌 / 分子機序 / クロマチンリモデリング因子 / 膵がん / マウスモデル / 治療標的 / 治療 / エピジェネティクス / クロマチンリモデリング

研究開始時の研究の概要

膵癌は最難治性癌であり、新規治療法の開発は急務の課題である。申請者らは、SWI/SNFクロマチンリモデリング複合体の必須因子BRG1に以前より着眼し、膵癌形成におけるBRG1の役割を世界に先駆けて明らかにしてきた。本研究では、一連の研究成果を踏まえ、独自の遺伝子改変膵癌モデルマウスを用いて、BRG1を標的とした新規膵癌治療法の開発に向けて、浸潤性膵癌の維持・進行におけるBRG1の機能的役割とその分子機構を解明する。

研究成果の概要

膵癌におけるBrg1の機能的役割を解明するため、形成された膵癌で任意の時期にBrg1をKOできる独自の膵癌マウスモデルを作成した。増殖能に関しては、Brg1 KOマウス膵癌細胞では増殖が減少し、アポトーシスが著増した。さらに、Brg1 KOにより膵癌細胞の転移能は著しく抑制され、幹細胞性が低下することが明らかになった。RNA-seq、CHIP-seq解析および機能解析実験の結果、その分子機序として、増殖にはMycの標的因子、転移にはHif1aの標的因子の発現制御を介していることが判明した。ヒト膵癌細胞に対して、CRISPR/Cas9によるBRG1KOを行った結果、増殖が有意に抑制された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) has one of the worst prognoses among all human malignancies. It is urgently needed to develop novel therapeutic approaches for this lethal disease. This study revealed that Brg1 is required for established PDAC and could be a novel therapeutic target for PDAC.

研究成果

• [雑誌論文] p53 protects against formation of extrahepatic biliary precancerous lesions in the context of oncogenic Kras. (2023)
  • 著者名/発表者名: Munemasa Nagao, Kenta Mizukoshi, Shinnosuke Nakayama, Mio Namikawa, Yukiko Hiramatsu, Takahisa Maruno, Yuki Nakanishi, Tatsuaki Tsuruyama, Akihisa Fukuda*, Hiroshi Seno. *corresponding author
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Concurrent activation of Kras and canonical Wnt signaling induces premalignant lesions that progress to extrahepatic biliary cancer in mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Nagao M, Fukuda A, Omatsu M, Namikawa M, Sono M, Fukunaga Y, Masuda T, Araki O, Yoshikawa T, Ogawa S, Masuo K, Goto N, Hiramatsu Y, Muta Y, Tsuda M, Maruno T, Nakanishi Y, Taketo MM, Ferrer J, Tsuruyama T, Nakanuma Y, Taura K, Uemoto S, Seno H.
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: - 号: 9 ページ: 1803-1817
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-21-2176
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Loss of Arid1a and Pten in Pancreatic Ductal Cells Induces Intraductal Tubulopapillary Neoplasm via the YAP/TAZ Pathway. (2022)
  • 著者名/発表者名: Fukunaga Y, Fukuda A, Omatsu M, Namikawa M, Sono M, Masuda T, Araki O, Nagao M, Yoshikawa T, Ogawa S, Hiramatsu Y, Muta Y, Tsuda M, Maruno T, Nakanishi Y, Ferrer J, Tsuruyama T, Masui T, Hatano E, Seno H.
  • 雑誌名: Gastroenterology. 巻: 163 号: 2 ページ: 466-480
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2022.04.020
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Context-Dependent Roles of Hes1 in the Adult Pancreas and Pancreatic Tumor Formation. (2022)
  • 著者名/発表者名: Marui S, Nishikawa Y, Shiokawa M, Yokode M, Matsumoto S, Muramoto Y, Ota S, Nakamura T, Yoshida H, Okada H, Kuwada T, Matsumori T, Kuriyama K, Fukuda A, Saur D, Aoi T, Uza N, Kodama Y, Chiba T, Seno H.
  • 雑誌名: Gastroenterology. 巻: 163 号: 6 ページ: 1613-1629
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2022.08.048
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] <scp>JNK</scp> pathway plays a critical role for expansion of human colorectal cancer in the context of <scp>BRG1</scp> suppression (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa Takaaki、Fukuda Akihisa、Omatsu Mayuki、Namikawa Mio、Sono Makoto、Fukunaga Yuichi、Masuda Tomonori、Araki Osamu、Nagao Munemasa、Ogawa Satoshi、Masuo Kenji、Goto Norihiro、Hiramatsu Yukiko、Muta Yu、Tsuda Motoyuki、Maruno Takahisa、Nakanishi Yuki、Kawada Kenji、Takaishi Shigeo、Seno Hiroshi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 113 号: 10 ページ: 3417-3427
  • DOI: 10.1111/cas.15520
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impact of neoadjuvant intensity-modulated radiation therapy on borderline resectable pancreatic cancer with arterial abutment; a prospective, open-label, phase II study in a single institution. (2022)
  • 著者名/発表者名: Masui T, Nagai K, Anazawa T, Sato A, Uchida Y, Nakano K, Yogo A, Kaneda A, Nakamura N, Yoshimura M, Mizowaki T, Uza N, Fukuda A, Matsumoto S, Kanai M, Isoda H, Mizumoto M, Seo S, Hata K, Taura K, Kawaguchi Y, Takaori K, Uemoto S, Hatano E.
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 29 号: 1 ページ: 119-119
  • DOI: 10.1186/s12885-022-09244-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] SNAIL2 contributes to tumorigenicity and chemotherapy resistance in pancreatic cancer by regulating IGFBP2 (2021)
  • 著者名/発表者名: Masuo K, Chen R, Yogo A, Sugiyama A, Fukuda A, Masui T, Uemoto S, Seno H, Takaishi S.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 112 号: 12 ページ: 4987-4999
  • DOI: 10.1111/cas.15162
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Brg1 is required to maintain colorectal cancer stem cells. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa T, Fukuda A*, Omatsu M, Namikawa M, Sono M, Fukunaga Y, Masuda T, Araki O, Nagao M, Ogawa S, Masuo K, Goto N, Hiramatsu Y, Muta Y, Tsuda M, Maruno T, Nakanishi Y, Kawada K, Takaishi S, Seno H.
  • 雑誌名: J Pathology 巻: 255 ページ: 257-269
  • 査読あり
• [雑誌論文] Visualization of stem cell activity in pancreatic cancer expansion by direct lineage tracing with live imaging (2021)
  • 著者名/発表者名: Maruno Takahisa、Fukuda Akihisa、Goto Norihiro、Tsuda Motoyuki、Ikuta Kozo、Hiramatsu Yukiko、Ogawa Satoshi、Nakanishi Yuki、Yamaga Yuichi、Yoshioka Takuto、Takaori Kyoichi、Uemoto Shinji、Saur Dieter、Chiba Tsutomu、Seno Hiroshi
  • 雑誌名: eLife 巻: 10 ページ: 1-24
  • DOI: 10.7554/elife.55117
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The role of SWI/SNF chromatin remodeling complex in pancreatic cancer. *corresponding author (2021)
  • 著者名/発表者名: 2.Motoyuki Tsuda, Akihisa Fukuda, Munenori Kawai, Osamu Araki, Hiroshi Seno.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 112 号: 2 ページ: 490-497
  • DOI: 10.1111/cas.14768
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Setdb1 inhibits p53-mediated apoptosis and is required for formation of pancreatic ductal adenocarcinomas in mice. (2020)
  • 著者名/発表者名: 6.Ogawa S, Fukuda A, Matsumoto Y, Hanyu Yu, Sono M, Fukunaga Y, Masuda T, Araki O, Nagao M, Yoshikawa T, Goto N, Hiramatsu Y, Tsuda M, Maruno T, Nakanishii Y, Hussein S.M, Tsuruyama T, Takaori K, Uemotoio S, Seno H.
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 159 号: 2 ページ: 682-696
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2020.04.047
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Insights into initiation and progression of PDAC. (2022)
  • 著者名/発表者名: Akihisa Fukuda
  • 学会等名: American Pancreatic Association Annual meeting
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Simultaneous loss of Arid1a and Pten in pancreatic ductal cells induces ITPN and PDAC through activation of the YAP/TAZ pathway. (2022)
  • 著者名/発表者名: 福田晃久
  • 学会等名: ムーンショット ワークショップ
  • 招待講演
• [学会発表] 膵がんの上皮間葉転換・転移の制御因子 (2022)
  • 著者名/発表者名: 福田晃久、妹尾浩.
  • 学会等名: 第3回「医学と数理」ワークショップ
  • 招待講演
• [学会発表] The role of chromatin remodeling regulators in pancreatic cancer. (2022)
  • 著者名/発表者名: Akihisa Fukuda
  • 学会等名: The 7th JCA-AACR Special Joint Conference
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] クロマチン制御因子を標的とした新規膵がん治療法の開発. (2022)
  • 著者名/発表者名: 福田晃久
  • 学会等名: 京都大学「医学領域」産学連携推進機構／一般社団法人芝蘭会産学情報交流会セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] The mechanism of pancreatic cancer development. (2021)
  • 著者名/発表者名: Akihisa Fukuda
  • 学会等名: The 5th Annual conference of Al-Azhar Hepatogastroenterology club (AHC, 2021), Therapeutic advances in hepatogastroenterology.
  • 国際学会 / 招待講演