肝がん微小環境の代謝リプログラミングによる腫瘍免疫活性化機構と治療応用

• 研究課題/領域番号: 19H03644
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 川崎医科大学
• 研究代表者: 日野 啓輔 川崎医科大学, 医学部, 教授 (80228741)
• 研究分担者: 仁科 惣治 川崎医科大学, 医学部, 准教授 (70550961) ; 山内 明 川崎医科大学, 医学部, 教授 (80372431)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 16,250千円 (直接経費: 12,500千円、間接経費: 3,750千円); 2021年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2020年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2019年度: 7,150千円 (直接経費: 5,500千円、間接経費: 1,650千円)
• キーワード: 腫瘍免疫 / がん微小環境 / 肝細胞癌 / Warburg効果 / ナノ粒子 / 2-depxy-D-glucose / 2DG-PLGA / 糖代謝 / Warburug効果 / 免疫担当細胞 / メタボローム解析 / 脂肪酸合成 / 解糖系抑制 / 免疫チェックポイント阻害剤

研究開始時の研究の概要

われわれはPoly(lactic-co-glycolic acid) (PLGA)ナノ粒子に糖代謝阻害剤である2-deoxy-D-glucose (2DG)を封入した2DG-PLGAを開発し、がん細胞特異的な糖代謝阻害剤のdrug delivery systemを開発した。そこで進行肝細胞癌に対する新たな治療戦略として、2DG-PLGAを用いた肝がん微小環境における代謝リプログラミング（糖代謝抑制）による腫瘍免疫賦活化を目指すtaranslational researchの基盤を確立する。

研究成果の概要

2-deoxy-D-glucose (2DG)をナノ粒子（poly[lactic-co-glycolic acid])(PLGA)に封入した2DG-PLGA-Npsは肝がん組織に特異的に集積し、がん細胞に対する細胞障害性（酸化ストレスと小胞体ストレス）とがん微小環境での抗腫瘍免疫賦活化（ケモカイン産生、IFN-γ陽性リンパ球の集簇および乳酸産生抑制）の両面から肝がん組織の発育を抑制することを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

現在がんに対する免疫療法は注目を浴びているが、本研究はがん細胞のWarburg効果を抑制する2DGが新たにがん微小環境における抗腫瘍免疫を活性化することを初めて明らかにした点で学術的意義が高い。また2DGをナノ粒子に封入することでenhanced permeability retention効果を介して腫瘍特異的なdrug delivery systemを開発し、新たな肝がん治療薬の開発に繋がる可能性を示した点で社会的意義も高い。

研究成果

• [雑誌論文] Final Results of TACTICS: A randomized, prospective trial comparing transarterial chemoembolization plus sorafenib to transarterial chemoembolization alone in patients with unresectable hepatocellular carcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Kudo M, Ueshima K, Ikeda M, Torimura T, Tanabe N, Aikata H, Izumi N, Yamasaki T, Nojiri S, Hino K, Tsumura H, Kuzuya T, Isoda N, Moriguchi M, Aino H, Ido A, Kawabe N, Nakao K, Wada Y, Ogasawara S, Yoshimura K, Okusaka T, Furuse J, Kokudo N, Okita K, Johnson P, Arai Y.
  • 雑誌名: Liver Cancer 巻: in press
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CD26/DPP4 as a Therapeutic Target in Nonalcoholic Steatohepatitis Associated Hepatocellular Carcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Nishina S, Hino K.
  • 雑誌名: Cancers 巻: 14 号: 2 ページ: 454-454
  • DOI: 10.3390/cancers14020454
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Correlation of hepatitis C virus-mediated endoplasmic reticulum stress with autophagic flux impairment and hepatocarcinogenesis (2021)
  • 著者名/発表者名: Honma Yuichi、Miyagawa Koichiro、Hara Yuichi、Hayashi Tsuguru、Kusanaga Masashi、Ogino Noriyoshi、Minami Sota、Oe Shinji、Ikeda Masanori、Hino Keisuke、Harada Masaru
  • 雑誌名: Medical Molecular Morphology 巻: - 号: 2 ページ: 108-121
  • DOI: 10.1007/s00795-020-00271-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Importance of HBsAg recognition by HLA molecules as revealed by responsiveness to different hepatitis B vaccines (2021)
  • 著者名/発表者名: Nao Nishida, Masaya Sugiyama, Aiko Sakai, Katsushi Tokunaga, Masashi Mizokami et al.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 11(1) 号: 1 ページ: 3703-3703
  • DOI: 10.1038/s41598-021-82986-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Iron and liver cancer: an inseparable connection (2021)
  • 著者名/発表者名: Hino Keisuke、Yanatori Izumi、Hara Yuichi、Nishina Sohji
  • 雑誌名: The FEBS Journal 巻: - 号: 24 ページ: 7810-7829
  • DOI: 10.1111/febs.16208
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Reduced Handgrip Strength Predicts Poorer Survival in Chronic Liver Diseases: A Large Multi-Center Study in Japan (2021)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa H, Shiraki M, Hiramatsu N, Hata K, Moriya K, Hino K, Koike K.
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 51 号: 9 ページ: 957-967
  • DOI: 10.1111/hepr.13679
• [雑誌論文] Long-term phlebotomy successfully alleviated hepatic iron accumulation in a ferroportin disease patient with a mutation in SLC40A1: A case report. (2021)
  • 著者名/発表者名: Nishina S, Tomiyama Y, Ikuta K, Tatsumi Y, Toki Y, Kato A, Kato K, Yoshioka N, Sasaki K, Hara Y, Hino K.
  • 雑誌名: BMC Gastroenterology 巻: 21(1) 号: 1 ページ: 111-111
  • DOI: 10.1186/s12876-021-01674-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nanoparticle-Mediated Delivery of 2-Deoxy-D-Glucose Induces Antitumor Immunity and Cytotoxicity in Liver Tumors in Mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Sasaki Kyo、Nishina Sohji、Yamauchi Akira、Fukuda Kotaro、Hara Yuichi、Yamamura Masahiro、Egashira Kensuke、Hino Keisuke
  • 雑誌名: Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology 巻: 11 号: 3 ページ: 739-762
  • DOI: 10.1016/j.jcmgh.2020.10.010
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serum miR-379 expression is related to the development and progression of hypercholesterolemia in non-alcoholic fatty liver disease (2020)
  • 著者名/発表者名: Okamoto, K. Koda, M. Okamoto, T. Onoyama, T. Miyoshi, K. Kishina, M. Matono, T. Kato, J. Tokunaga, S. Sugihara, T. Hiramatsu, A. Hyogo, H. Tobita, H. Sato, S. Kawanaka, M. Hara, Y. Hino, K. Chayama, K. Murawaki, Y. Isomoto, H.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 15 号: 2 ページ: e0219412-e0219412
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0219412
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dipeptidyl Peptidase 4 Inhibitors Reduce Hepatocellular Carcinoma by Activating Lymphocyte Chemotaxis in Mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishina, S. Yamauchi, A. Kawaguchi, T. Kaku, K. Goto, M. Sasaki, K. Hara, Y. Tomiyama, Y. Kuribayashi, F. Torimura, T. Hino, K.
  • 雑誌名: Cell Mol Gastroenterol Hepatol 巻: 7 号: 1 ページ: 115-134
  • DOI: 10.1016/j.jcmgh.2018.08.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Randomised, multicentre prospective trial of transarterial chemoembolisation (TACE) plus sorafenib as compared with TACE alone in patients with hepatocellular carcinoma: TACTICS trial (2019)
  • 著者名/発表者名: Kudo, M. Ueshima, K. Ikeda, M. Torimura, T. Tanabe, N. Aikata, H. Izumi, N. Yamasaki, T. Nojiri, S. Hino, K. Tsumura, H. Kuzuya, T. Isoda, N. Yasui, K. Aino, H. Ido, A. Kawabe, N. Nakao, K. Wada, Y. Yokosuka, O. Yoshimura, K. Okusaka, T. Furuse, J. Kokudo, N. Okita, K. Johnson, P. J. Arai, Y. Tactics study group
  • 雑誌名: Gut 巻: - 号: 8 ページ: 1492-1501
  • DOI: 10.1136/gutjnl-2019-318934
  • NAID: 120006954908
  • 査読あり
• [学会発表] 肝細胞癌に対するナノ粒子を用いたがん細胞特異的解糖系阻害剤と腫瘍免疫応答効率化に関する検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 仁科惣治、日野啓輔
  • 学会等名: 第44回日本肝臓学会西部会
• [学会発表] 新規抗腫瘍免疫活性化作用を標的としたがん特異的解糖系阻害剤による肝がん治療応用 (2021)
  • 著者名/発表者名: 仁科惣治、日野啓輔
  • 学会等名: 第57回日本肝臓学会総会
• [学会発表] がん特異的解糖系阻害剤による肝細胞癌治療応用と免疫賦活化機構の解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 仁科惣治、日野啓輔
  • 学会等名: 第107回日本消化器病学会総会
• [学会発表] がん特異的解糖系阻害剤による肝細胞癌治療応用と免疫賦活化機構の解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 仁科惣治、佐々木 恭、日野啓輔
  • 学会等名: 第56回日本肝臓学会総会
• [学会発表] Anti tumor effects of 20deoxy-D-glucose encapsulated PLGA nanoparticles against hepatocellular carcinoma in term of tumor immunity (2019)
  • 著者名/発表者名: Sasaki K, Nishina S, Yamauchi A, Hara Y, Fukuda K, Hino K
  • 学会等名: Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases
• [産業財産権] ケモカイン産生促進剤、免疫チェックポイント阻害剤抵抗性癌治療薬及び抗腫瘍免疫賦活剤 (2020)
  • 発明者名: 日野啓輔、仁科惣治、佐々木 恭、福田宏太郞
  • 権利者名: 日野啓輔、仁科惣治、佐々木 恭、福田宏太郞
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2020
• [産業財産権] 医薬組成物及び腫瘍免疫促進剤 (2020)
  • 発明者名: 日野啓輔、仁科惣治、佐々木 恭、福田宏太郞
  • 権利者名: 日野啓輔、仁科惣治、佐々木 恭、福田宏太郞
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2020
  • 外国
• [産業財産権] 医薬組成物及び腫瘍免疫活性促進剤 (2019)
  • 発明者名: 仁科 惣治 日野 啓輔 佐々木 恭 福田 宏太郎
  • 権利者名: 仁科 惣治 日野 啓輔 佐々木 恭 福田 宏太郎
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2019
  • 取得年月日: 2021
• [産業財産権] ケモカイン産生促進剤、免疫チェックポイント阻害剤抵抗性癌治療薬及び抗腫瘍免疫賦活剤 (2019)
  • 発明者名: 佐々木 恭、仁科惣治、日野啓輔
  • 権利者名: 佐々木 恭、仁科惣治、日野啓輔
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2019-048743
  • 出願年月日: 2019
  • 外国