次世代型先制医療実現のための肺高血圧症病因蛋白群の抽出と治療法開発

• 研究課題/領域番号: 19H03647
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53020:循環器内科学関連
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 佐藤 公雄 東北大学, 高度教養教育・学生支援機構, 准教授 (80436120)
• 研究分担者: 黒澤 亮 東北大学, 医学系研究科, JSPS特別研究員(PD) (40836384) ; 宮田 敏 東北大学, 医学系研究科, 准教授 (60360343) ; 菊地 順裕 東北大学, 大学病院, 医員 (70816454)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円); 2021年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2020年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2019年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円)
• キーワード: 肺高血圧 / 肺動脈性肺高血圧症 / 肺高血圧症

研究開始時の研究の概要

肺動脈性肺高血圧症の病態の基盤は肺動脈血管平滑筋細胞の癌類似の増殖性亢進にあるが、その機序も不明であり、病因蛋白の探索と病態に根差した根本的治療薬の開発が求められている。肺移植施設である東北大学病院は重症患者を多く抱え、肺血管拡張薬の多剤併用療法によっても助けられない症例が依然多い。これまで、ライブラリー化した患者由来の肺組織や肺動脈血管平滑筋細胞を用いて網羅的オミックス解析や候補遺伝子・病因蛋白の大規模スクリーニングを行い、PAH病因蛋白群を発見した。本研究では、以上の知見に基づき、全く新しいPAHの早期診断技術開発とアカデミア創薬の臨床応用を目指す。

研究成果の概要

肺動脈性肺高血圧症は内科的治療法のない致命的な疾患である。これまでの研究成果を活かし、病因蛋白の探索と治療法開発を行った。今回の研究で、Selenoprotein PとADAMTS8という病因蛋白を発見し、それぞれの役割と関連性を明らかにした。さらに、Selenoprotein Pに基づく早期診断技術の開発や、その発現を抑制する低分子化合物の探索も行った。動物モデルで治療効果を示す分子を発見し、特許出願も行った。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究の成果を基盤とした創薬や早期診断法の開発は、患者個々の病因蛋白に応じた革新的先制医療の実現に結びつくことが期待される。肺高血圧症患者は臨床的に大きく5群に分けられるが、第1群の中でも個々の患者の疾患背景は、特発性や膠原病、シャント疾患など多彩である。本研究では、これまで蓄積した情報を多角的に解析することで、患者背景ごとの病因蛋白を見出した。このように、個々の症例の病因蛋白に応じて、より有効な薬剤選択が可能なデータベースとアカデミア創薬を進める基盤を構築した。このように、病因蛋白別の分類を行うことで、きめ細かい早期診断とそれに応じた治療薬選択が可能な次世代型先制医療の基盤ができた。

研究成果

• [雑誌論文] Sirtuin-7 as a Novel Therapeutic Target in Vascular Smooth Muscle Cell Proliferation and Remodeling (2021)
  • 著者名/発表者名: Satoh Kimio
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 85 号: 12 ページ: 2241-2242
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-21-0137
  • NAID: 130008119974
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 年月日: 2021-11-25
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Drug discovery focused on novel pathogenic proteins for pulmonary arterial hypertension (2021)
  • 著者名/発表者名: Satoh Kimio
  • 雑誌名: Journal of Cardiology 巻: 78 号: 1 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2021.01.009
  • NAID: 40021951773
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of Celastrol as a Novel Therapeutic Agent for Pulmonary Arterial Hypertension and Right Ventricular Failure Through Suppression of Bsg (Basigin)/CyPA (Cyclophilin A). (2021)
  • 著者名/発表者名: Kurosawa R, Satoh K, Nakata T, Shindo T, Kikuchi N, Satoh T, Siddique MAH, Omura J, Sunamura S, Nogi M, Takeuchi Y, Miyata S, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 巻: 41 号: 3 ページ: 1205-1217
  • DOI: 10.1161/atvbaha.120.315731
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of the Novel Variants in Patients With Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension (2020)
  • 著者名/発表者名: Yaoita N, Satoh K, Tatebe S, Yasuda S, Shimokawa H et al.
  • 雑誌名: J Am Heart Assoc . 巻: 9 号: 21 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1161/jaha.120.015902
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cyclophilin A as a biomarker for the therapeutic effect of balloon angioplasty in chronic thromboembolic pulmonary hypertension. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kozu K, Satoh K, Aoki T, Tatebe S, Miura M, Yamamoto S, Yaoita N, Suzuki H, Shimizu T, Sato H, Konno R, Terui Y, Nochioka K, Kikuchi N, Satoh T, Sugimura K, Miyata S, Shimokawa H.
  • 雑誌名: J Cardiol 巻: 75 号: 4 ページ: 415-423
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2019.09.010
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PIM1 (Provirus Integration Site For Moloney Murine Leukemia Virus) as a Novel Biomarker and Therapeutic Target in Pulmonary Arterial Hypertension (2020)
  • 著者名/発表者名: Satoh K, Kikuchi N, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 巻: 40 号: 3 ページ: 500-502
  • DOI: 10.1161/atvbaha.120.313975
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Successful Management of Acute Congestive Heart Failure by Emergent Caesarean Section Followed by Adrenalectomy in a Pregnant Woman with Cushing's Syndrome-induced Cardiomyopathy (2019)
  • 著者名/発表者名: Sakota M, Tatebe S, Sugimura K, Aoki T, Yamamoto S, Sato H, Kikuchi N, Konno R, Terui Y, Satoh K, Tezuka Y, Morimoto R, Saito M, Kuniyoshi S, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 58 号: 19 ページ: 2819-2824
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.2427-18
  • NAID: 130007722411
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2019-10-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical Diversity in Patients with Anderson-fabry Disease with the R301Q Mutation (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto S, Nagasawa T, Sugimura K, Kanno A, Tatebe S, Aoki T, Sato H, Kozu K, Konno R, Nochioka K, Satoh K, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 58 号: 4 ページ: 603-607
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.0959-18
  • NAID: 130007592939
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2019-02-15
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ADAMTS8 promotes the development of pulmonary arterial hypertension and right ventricular failure: a possible novel therapeutic target (2019)
  • 著者名/発表者名: Omura J, Satoh K, Kikuchi N, Satoh T, Kurosawa R, Nogi M, Ohtsuki T, Elias-Al-Mamun M, Siddique MAH, Yaoita N, Sunamura S, Miyata S, Hoshikawa Y, Okada Y, Shimokawa H
  • 雑誌名: Circ Res 巻: 125 号: 10 ページ: 884-906
  • DOI: 10.1161/circresaha.119.315398
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of celastramycin as a novel therapeutic agent for pulmonary arterial hypertension: high-throughput screening of 5,562 compounds (2019)
  • 著者名/発表者名: Kurosawa R, Satoh K, Kikuchi N, Kikuchi H, Saigusa D, Elias-Al-Mamun M, Siddique MAH, Omura J, Satoh T, Sunamura S, Nogi M, Numano K, Miyata S, Uruno A, Kano K, Matsumoto Y, Doi T, Aoki J, Oshima Y, Yamamoto M, Shimokawa H
  • 雑誌名: Circ Res 巻: 125 号: 3 ページ: 309-327
  • DOI: 10.1161/circresaha.119.315229
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Response by Kikuchi et al regarding article, "selenoprotein P promotes the development of pulmonary arterial hypertension: a possible novel therapeutic target" (2019)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi N, Satoh K, Saito Y, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Circulation 巻: 139 号: 5 ページ: 724-725
  • DOI: 10.1161/circulationaha.118.038479
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Checkpoint kinase 1 promotes the development of pulmonary arterial hypertension (2019)
  • 著者名/発表者名: Satoh K, Kikuchi N, Kurosawa R, Shimokawa H
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol 巻: 39 号: 8 ページ: 1504-1506
  • DOI: 10.1161/atvbaha.119.312969
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sirtuin 5 promotes ischemia/reperfusion-induced blood-brain barrier damage after stroke (2019)
  • 著者名/発表者名: Satoh K, Shimokawa H.
  • 雑誌名: International Journal of Cardiology 巻: 284 ページ: 77-78
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2018.11.019
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Recent Advances in the Understanding of Thrombosis (2019)
  • 著者名/発表者名: Satoh K, Satoh T, Yaoita N, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 巻: 39 号: 6
  • DOI: 10.1161/atvbaha.119.312003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Diagnostic and Prognostic Significance of Serum Levels of SeP (Selenoprotein P) in Patients With Pulmonary Hypertension (2019)
  • 著者名/発表者名: Nobuhiro Kikuchi, Kimio Satoh, Taijyu Satoh, Nobuhiro Yaoita, Mohammad Abdul Hai Siddique, Junichi Omura, Ryo Kurosawa, Masamichi Nogi, Shinichiro Sunamura, Satoshi Miyata, Hirofumi Misu, Yoshiro Saito, Hiroaki Shimokawa
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 巻: 39 号: 12 ページ: 2553-2562
  • DOI: 10.1161/atvbaha.119.313267
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of Emetine as a Therapeutic Agent for Pulmonary Arterial Hypertension: Novel Effects of an Old Drug. (2019)
  • 著者名/発表者名: Siddique MAH, Satoh K, Kurosawa R, Kikuchi N, Elias-Al-Mamun M, Omura J, Satoh T, Nogi M, Sunamura S, Miyata S, Ueda H, Tokuyama H, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol 巻: 39 号: 11 ページ: 2367-2385
  • DOI: 10.1161/atvbaha.119.313309
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of Adipsin as a Novel Prognostic Biomarker in Patients With Coronary Artery Disease. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohtsuki T, Satoh K, Shimizu T, Ikeda S, Kikuchi N, Satoh T, Kurosawa R, Nogi M, Sunamura S, Yaoita N, Omura J, Aoki T, Tatebe S, Sugimura K, Takahashi J, Miyata S, Shimokawa H.
  • 雑誌名: J Am Heart Assoc 巻: 8 号: 23
  • DOI: 10.1161/jaha.119.013716
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prognostic value of the model for end-stage liver disease excluding INR score (MELD-XI) in patients with adult congenital heart disease. (2019)
  • 著者名/発表者名: Konno R, Tatebe S, Sugimura K, Satoh K, Aoki T, Miura M, Suzuki H, Yamamoto S, Sato H, Terui Y, Miyata S, Adachi O, Kimura M, Saiki Y, Shimokawa H.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 14 号: 11 ページ: 0225403-0225403
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0225403
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Beneficial Effects of Imatinib in a Patient with Suspected Pulmonary Veno-Occlusive Disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Sato H, Sugimura K, Miura M, Konno R, Kozu K, Yaoita N, Shimizu T, Yamamoto S, Aoki T, Tatebe S, Satoh K, Shimokawa H.
  • 雑誌名: The Tohoku Journal of Experimental Medicine 巻: 247 号: 2 ページ: 69-73
  • DOI: 10.1620/tjem.247.69
  • NAID: 130007585081
  • ISSN: 0040-8727, 1349-3329
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Important roles of endothelial caveolin-1 in endothelium-dependent hyperpolarization and ischemic angiogenesis in mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Ito Akiyo, Shiroto Takashi, Godo Shigeo, Saito Hiroki, Tanaka Shuhei, Ikumi Yosuke, Kajitani Shoko, Satoh Kimio, Shimokawa Hiroaki
  • 雑誌名: American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology 巻: 316 号: 4 ページ: H900-H910
  • DOI: 10.1152/ajpheart.00589.2018
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Usefulness of ventilatory gas analysis for the non-invasive evaluation of the severity of chronic thromboembolic pulmonary hypertension (2019)
  • 著者名/発表者名: Akizuki M, Sugimura K, Aoki T, Kakihana T, Tatebe S, Yamamoto S, Sato H, Satoh K, Shimokawa H, Kohzuki M.
  • 雑誌名: International Journal of Cardiology 巻: 296 ページ: 149-154
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2019.07.018
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Non‐invasive screening using ventilatory gas analysis to distinguish between chronic thromboembolic pulmonary hypertension and pulmonary arterial hypertension (2019)
  • 著者名/発表者名: Akizuki M, Sugimura K, Aoki T, Kakihana T, Tatebe S, Yamamoto S, Sato H, Satoh K, Shimokawa H, Kohzuki M.
  • 雑誌名: Respirology 巻: 25 号: 4 ページ: 427-434
  • DOI: 10.1111/resp.13618
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 大動脈解離の全く新しい病因タンパクSmgGDSの発見と治療法開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 公雄
  • 学会等名: 第60回日本脈管学会総会 ワークショップ「大動脈瘤・大動脈解離の成因」
  • 招待講演
• [学会発表] 肺動脈性肺高血圧症の新しい治療標的:セレノプロテインP (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 公雄
  • 学会等名: 第92回日本生化学会大会シンポジウム「革新的治療法を生み出すセレノプロテイン研究」
  • 招待講演
• [学会発表] Novel therapeutic targets and drug discovery in pulmonary hypertension. (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 公雄
  • 学会等名: 第3回日本循環器学会基礎研究フォーラム ランチョンセミナー
  • 招待講演
• [学会発表] Thrombin activatable fibrinolysis inhibitor promotes development of chronic thromboembolic pulmonary hypertension -A possible novel therapeutic target- (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 公雄
  • 学会等名: 第41回 日本血栓止血学会学術集会シンポジウム「肺血栓塞栓症モデルを用いた探索的研究
  • 招待講演
• [学会発表] Identification of Novel Therapeutic Targets for Pulmonary Arterial Hypertension -Multidisciplinary Approaches for the Fatal Disorder- (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 公雄
  • 学会等名: 第83回日本循環器学会学術集会プレナリーセッション: Frontier of Basic Cardiovascular Research
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Selenoprotein P and mitochondrial dysfunction in PAH. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi N, Satoh K, et al.
  • 学会等名: 13th Pulmonary Vascular Research Institute Annual World Congress (Barcelona, Spain)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Identification of emetine as a novel therapeutic agent for pulmonary arterial hypertension -Successful drug-repositioning for the old drug-（YIA受賞） (2019)
  • 著者名/発表者名: Siddique MAH, Satoh K, et al.
  • 学会等名: The 9th Biennial Meeting of Society for Free Radical Research-Asia (Kyoto, Japan)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Identification of celastramycin as a novel therapeutic agent for pulmonary arterial hypertension -high-throughput screening of 5,562 compounds. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kurosawa R, Satoh K, et al.
  • 学会等名: ESC Congress 2019 (Paris, France)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Diagnostic and prognostic significance of serum levels of selenoprotein P in patients with pulmonary arterial hypertension. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi N, Satoh K, et al.
  • 学会等名: ESC Congress 2019 (Paris, France)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Identification of emetine as a therapeutic agent for pulmonary arterial hypertension -Novel effects of an old drug-（YIA受賞） (2019)
  • 著者名/発表者名: Siddique MAH, Satoh K, et al.
  • 学会等名: The 16th International Conference on endothelin (ET-16、神戸市)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Identification of Celastramycin as a Novel Therapeutic Agent for Pulmonary Arterial Hypertension -High-throughput Screening of 5,562 Compounds. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kurosawa R, Satoh K, et al.
  • 学会等名: American Heart Association (AHA) Scientific Sessions (Philadelphia, Pennsylvania , USA)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Identification of Emetine as a Therapeutic Agent for Pulmonary Arterial Hypertension-Novel Effects of an Old Drug. (2019)
  • 著者名/発表者名: Siddique MAH, Satoh K, et al.
  • 学会等名: American Heart Association (AHA) Scientific Sessions (Philadelphia, Pennsylvania , USA)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Diagnostic and Prognostic Significance of Serum Levels of Selenoprotein P in Patients with Pulmonary Arterial Hypertension. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi N, Satoh K, et al.
  • 学会等名: American Heart Association (AHA) Scientific Sessions (Philadelphia, Pennsylvania , USA)
  • 国際学会 / 招待講演
• [図書] Heart View 特集：肺高血圧症診療 up to date 最新の知見を診療に生かすために 「肺動脈性肺高血圧症の病因」 (2020)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 公雄
  • 出版者: Medical View
• [図書] 臨床薬学テキストシリーズ 「薬理・病態・薬物治療」循環器/腎・泌尿器/代謝/内分泌（伊藤貞義編集）『虚血性心疾患』 (2020)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 公雄
  • 出版者: 中山書店
• [図書] Thrombosis Medicine 特集：NETSにまつわる様々な病態「慢性血栓塞栓性肺高血圧症とTAFIa阻害薬」 (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 公雄
  • 出版者: 先端医学社
• [図書] 慢性血栓塞栓性肺高血圧症の病因からみた治療の展望. 『呼吸器ジャーナル：肺高血圧診療 ガイドラインとニース会議提言を紐解く』 (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 公雄
  • 出版者: 医学書院
• [図書] 循環器基礎研究のフロンティア：肺動脈性肺高血圧症の新しい治療標的の発見とアカデミア創薬. 『循環器専門医』 (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 公雄
  • 出版者: 日本循環器学会
• [図書] 肺動脈性肺高血圧症における新規病因タンパクに着目した治療薬開発. 『日本臨牀：肺高血圧症-診断・治療の最新動向-』 (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 公雄
  • 出版者: 日本臨牀社
• [産業財産権] セレノプロテインＰ活性阻害作用を有する成分を含有する、肺高血圧症の予防又は治療剤 (2021)
  • 発明者名: 東北大学
  • 権利者名: 東北大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2021
  • 取得年月日: 2021
  • 外国
• [産業財産権] 生薬成分を含む肺高血圧症の予防又は治療剤 (2019)
  • 発明者名: 佐藤公雄
  • 権利者名: 佐藤公雄
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2019
  • 取得年月日: 2021
• [産業財産権] セレノプロテインＰ活性阻害作用を有する成分を含有する、肺高血圧症の予防又は治療剤 (2019)
  • 発明者名: 佐藤公雄
  • 権利者名: 佐藤公雄
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2019
  • 取得年月日: 2021