| 研究課題/領域番号 |
19H03657
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53020:循環器内科学関連
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| 研究機関 | 横浜市立大学 |
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研究代表者 |
石川 義弘 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (40305470)
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| 研究分担者 |
梅村 将就 横浜市立大学, 医学部, 准教授 (50595353)
中鍛治 里奈 横浜市立大学, 医学部, 助教 (80845511)
中村 隆 横浜市立大学, 医学研究科, 客員研究員 (30772371)
奥村 敏 鶴見大学, 歯学部, 教授 (60233475)
横山 詩子 東京医科大学, 医学部, 主任教授 (70404994)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円)
2021年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円)
2020年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円)
2019年度: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円)
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| キーワード | 交感神経 / cAMP / Epac / 心機能 / 心筋保護 / ｃAMP |
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| 研究開始時の研究の概要 |
交感神経刺激は心筋細胞内cAMPを産生する。このセカンドメッセンジャーはPKAを活性化させるが、近年ではG蛋白調節因子（Epac）が新規因子として確立された。EpacはRapなどのＧ蛋白制御の細胞機能調節を行う。Epacの特性により、交感神経シグナルは他の液性因子シグナルのクロストークを形成し、細胞内信号伝達の多様性と秩序性に役割を果たす。本申請ではEpacの役割をPKAと比較しながら、心筋細胞シグナルネットワークの新規因子とし、信号伝達の多様性と共役性を検討する。特に交感神経と炎症シグナルのクロストークを心機能に加え、不整脈や心筋興奮性の調節と保護を解明する。
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| 研究成果の概要 |
ｃAMPシグナルの下流因子であるEpacによる心筋細胞内における各種ストレス、とりわけ酸化ストレスの影響を検討するとともに、加齢モデルやストレスモデルにおいて、Epacを制御することによるROS産生、心機能変化の分子メカニズムの解明に加えて細胞死に及ぼす効果検討をおこなった。炎症シグナルとの交流では、EP4過大発現モデルを使用し、炎症シグナルが心血管細胞の生存性と病態生理にどのような役割を果たすのかを検討した。Epacの選択的阻害剤を用いた動物実験において、心臓におけるEpac機能と、血管系を個別に検討し、酸化ストレスやカルシウムリークが、心筋細胞の恒常性に大きな影響を与えることが実証された。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
生体内にはさまざまなシグナル系が存在するが、その相互干渉はあまり知られていない。我々はホルモン刺激の主体をなすｃAMPシグナルの下流因子であるEpacによる心筋細胞内における各種ストレス、とりわけ酸化ストレスの影響を検討するとともに、加齢モデルやストレスモデルにおいて、Epacを制御することによるROS産生、心機能変化の分子メカニズムの解明に加えて細胞死に及ぼす効果検討をおこなった。炎症シグナルとの交流では、EP4過大発現モデルを使用した。これらの検証は、炎症やｃAMPシグナルが心筋の恒常性に果たす大きさを実証することに結び付いたと思われる
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