糖尿病性腎症における糖鎖異常とその病態的意義

• 研究課題/領域番号: 19H03675
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53040:腎臓内科学関連
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 和田 淳 岡山大学, 医歯薬学域, 教授 (30294408)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 17,030千円 (直接経費: 13,100千円、間接経費: 3,930千円); 2021年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2020年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円); 2019年度: 6,760千円 (直接経費: 5,200千円、間接経費: 1,560千円)
• キーワード: 糖尿病性腎症 / 尿レクチンアレイ / 網羅的糖鎖プロファイル / Ｃ型レクチン受容体 / 糖鎖合成酵素 / 糖鎖異常 / O型糖鎖 / レクチンアレイ / 糖鎖プロファイル

研究開始時の研究の概要

２型糖尿病患者のコホート研究で、尿レクチンアレイ解析による糖鎖の網羅的解析を施行したところ、尿中レクチン(SNA, ABA, Jacalin, ACA, RCA120)への結合シグナルの上昇が腎機能低下のリスクであることを見出した。これらのレクチンが認識する糖鎖は糖タンパク質上のT-antigenやsialyl-Tnで、いずれも合成不全糖鎖で癌組織において発現する抗原でもある。尿中糖鎖の糖尿病性腎症のバイオマーカーとして重要性と腎症進展のメカニズムに関与を示し、糖尿病性腎症の新規治療ターゲットとしての意義を明らかにする。

研究成果の概要

特異性の異なる45種類のレクチンを用いた尿レクチンアレイ解析に成功した。さらに２型糖尿病患者680例の4年間のコホート研究でベースラインのSNA, ABA, Jacalin, ACA, RCA120への結合シグナル高値が4年後のeGFR 30%低下の危険因子であることを報告した。レクチン組織化学による検討によりこれらのレクチンが認識するT-antigen, Tn-antigen, sialyl-T, sialyl-Tn, Core 3など、糖尿病性腎症で尿中に排泄が増加するO-グリコシル化の初期段階の異常糖鎖が近位尿細管に発現することが判明した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

糖尿病性腎症において近位尿細管細胞に発現するTn-antigenやsialyl-Tnと、マクロファージ上に存在しそれらの糖鎖構造を認識するC型レクチン受容体の相互作用が進展に関与している可能性を示した。今後の糖尿病性腎症の診断や治療の開発への研究の展開が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Development of Urinary Diagnostic Biomarker for IgA Nephropathy by Lectin Microarray. (2022)
  • 著者名/発表者名: Onishi Y, Mise K, Kawakita C, Uchida HA, Sugiyama H, Sugawara R, Yamaguchi S, Yoshida M, Mitsuhashi T, Yamada M, Hirabayashi J, Wada J.
  • 雑誌名: Am J Nephrol. 巻: 53 号: 1 ページ: 10-20
  • DOI: 10.1159/000520998
  • NAID: 120007190701
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adipocyte-Specific Inhibition of Mir221/222 Ameliorates Diet-Induced Obesity Through Targeting Ddit4. (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi S, Zhang D, Katayama A, Kurooka N, Sugawara R, Albuayjan HHH, Nakatsuka A, Eguchi J, Wada J.
  • 雑誌名: Front Endocrinol (Lausanne). 巻: 12 ページ: 750261-750261
  • DOI: 10.3389/fendo.2021.750261
  • NAID: 120007188342
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Circulating GPIHBP1 levels and microvascular complications in patients with type 2 diabetes: A cross-sectional study. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kurooka N, Eguchi J, Murakami K, Kamei S, Kikutsuji T, Sasaki S, Seki A, Yamaguchi S, Nojima I, Watanabe M, Higuchi C, Katayama A, Uchida HA, Nakatsuka A, Shikata K, Wada J.
  • 雑誌名: J Clin Lipidol. 巻: 22 号: 2 ページ: 21-26
  • DOI: 10.1016/j.jacl.2022.01.006
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Novel Urinary Glycan Biomarkers Predict Cardiovascular Events in Patients With Type 2 Diabetes: A Multicenter Prospective Study With 5-Year Follow Up (U-CARE Study 2). (2021)
  • 著者名/発表者名: Mise K, Imamura M, Yamaguchi S, Watanabe M, Higuchi C, Katayama A, Miyamoto S, Uchida HA, Nakatsuka A, Eguchi J, Hida K, Nakato T, Tone A, Teshigawara S, Matsuoka T, Kamei S, Murakami K, Shimizu I, Miyashita K, Ando S, Nunoue T, Yoshida M, Yamada M, Shikata K, Wada J.
  • 雑誌名: Front Cardiovasc Med. 巻: 8 ページ: 668059-668059
  • DOI: 10.3389/fcvm.2021.668059
  • NAID: 120007053373
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Upregulation of Mir342 in Diet-Induced Obesity Mouse and the Hypothalamic Appetite Control. (2021)
  • 著者名/発表者名: Zhang D, Yamaguchi S, Zhang X, Yang B, Kurooka N, Sugawara R, Albuayjan HHH, Nakatsuka A, Eguchi J, Hiyama TY, Kamiya A, Wada J.
  • 雑誌名: Front Endocrinol (Lausanne). 巻: 12 ページ: 727915-727915
  • DOI: 10.3389/fendo.2021.727915
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Kidney Outcomes Associated With SGLT2 Inhibitors Versus Other Glucose-Lowering Drugs in Real- world Clinical Practice: The Japan Chronic Kidney Disease Database. (2021)
  • 著者名/発表者名: Nagasu H, Yano Y, Kanegae H, Heerspink HJL, Tamura K, et al.
  • 雑誌名: Diabetes Care. 巻: 44 号: 11 ページ: 2542-2551
  • DOI: 10.2337/dc21-1081
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Deletion of Mir223 Exacerbates Lupus Nephritis by Targeting S1pr1 in Faslpr/lpr Mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Hiramatsu-Asano Sumie、Sunahori-Watanabe Katsue、Zeggar Sonia、Katsuyama Eri、Mukai Tomoyuki、Morita Yoshitaka、Wada Jun
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 11 ページ: 616141-616141
  • DOI: 10.3389/fimmu.2020.616141
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Novel urinary glycan profiling by lectin array serves as the biomarkers for predicting renal prognosis in patients with IgA nephropathy (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawakita Chieko、Mise Koki、Onishi Yasuhiro、Sugiyama Hitoshi、Yoshida Michihiro、Yamada Masao、Wada Jun
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11(1) 号: 1 ページ: 3394-3394
  • DOI: 10.1038/s41598-020-77736-1
  • NAID: 120007144312
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lgals9 deficiency ameliorates obesity by modulating redox state of PRDX2. (2021)
  • 著者名/発表者名: Nunoue T, Yamaguchi S, Teshigawara S, Katayama A, Nakatsuka A, Eguchi J, Niki T, Wada J.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 16 号: 1 ページ: 5991-5991
  • DOI: 10.1038/s41598-021-85080-1
  • NAID: 120007004155
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Vaspin-HSPA1L complex protects proximal tubular cells from organelle stress in diabetic kidney disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakatsuka A, Yamaguchi S, Eguchi J, Kakuta S, Iwakura Y, Sugiyama H, Wada J.
  • 雑誌名: Commun Biol . 巻: 4 号: 1 ページ: 373-373
  • DOI: 10.1038/s42003-021-01902-y
  • NAID: 120007004153
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Adult kidney stem/progenitor cells contribute to regeneration through the secretion of trophic factors (2020)
  • 著者名/発表者名: Tsuji Kenji、Kitamura Shinji、Sang Yizhen、Fukushima Kazuhiko、Wada Jun
  • 雑誌名: Stem Cell Research 巻: 46 ページ: 101865-101865
  • DOI: 10.1016/j.scr.2020.101865
  • NAID: 120006887353
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association of explanatory histological findings and urinary protein and serum creatinine levels at renal biopsy in lupus nephritis: a cross-sectional study (2020)
  • 著者名/発表者名: Katsuyama Eri、Miyawaki Yoshia、Sada Ken-ei、Asano Yosuke、Hayashi Keigo、Yamamura Yuriko、Hiramatsu-Asano Sumie、Morishita Michiko、Ohashi Keiji、Watanabe Haruki、Katsuyama Takayuki、Narazaki Mariko、Matsumoto Yoshinori、Wada Jun
  • 雑誌名: BMC Nephrology 巻: 21(1) 号: 1 ページ: 208-208
  • DOI: 10.1186/s12882-020-01868-9
  • NAID: 120006862797
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sodium Glucose Co-Transporter 2 Inhibitor Ameliorates Autophagic Flux Impairment on Renal Proximal Tubular Cells in Obesity Mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Fukushima Kazuhiko、Kitamura Shinji、Tsuji Kenji、Sang Yizhen、Wada Jun
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 21(11) 号: 11 ページ: 4054-4054
  • DOI: 10.3390/ijms21114054
  • NAID: 120006869600
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Semaphorin3A-Inhibitor Ameliorates Doxorubicin-Induced Podocyte Injury (2020)
  • 著者名/発表者名: Sang Yizhen、Tsuji Kenji、Inoue-Torii Akiko、Fukushima Kazuhiko、Kitamura Shinji、Wada Jun
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 21(11) 号: 11 ページ: 4099-4099
  • DOI: 10.3390/ijms21114099
  • NAID: 120006869601
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Protective Effect of Chlorogenic Acid on Vascular Senescence via the Nrf2/HO-1 Pathway (2020)
  • 著者名/発表者名: Hada Yoshiko、Uchida Haruhito A.、Otaka Nozomu、Onishi Yasuhiro、Okamoto Shugo、Nishiwaki Mariko、Takemoto Rika、Takeuchi Hidemi、Wada Jun
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 21(12) 号: 12 ページ: 4527-4527
  • DOI: 10.3390/ijms21124527
  • NAID: 120006877909
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genetic Deletion of Vasohibin-2 Exacerbates Ischemia-Reperfusion-Induced Acute Kidney Injury (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyake Hiromasa、Tanabe Katsuyuki、Tanimura Satoshi、Nakashima Yuri、Morioka Tomoyo、Masuda Kana、Sugiyama Hitoshi、Sato Yasufumi、Wada Jun
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 21 号: 12 ページ: 4545-4545
  • DOI: 10.3390/ijms21124545
  • NAID: 120006872424
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Deep Learning Could Diagnose Diabetic Nephropathy with Renal Pathological Immunofluorescent Images (2020)
  • 著者名/発表者名: Kitamura Shinji、Takahashi Kensaku、Sang Yizhen、Fukushima Kazuhiko、Tsuji Kenji、Wada Jun
  • 雑誌名: Diagnostics 巻: 10(7) 号: 7 ページ: 466-466
  • DOI: 10.3390/diagnostics10070466
  • NAID: 120006880205
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dysfunction of CD8 + PD-1 + T cells in type 2 diabetes caused by the impairment of metabolism-immune axis (2020)
  • 著者名/発表者名: Nojima I, Eikawa S, Tomonobu N, Hada Y, Kajitani N, Teshigawara S, Miyamoto S, Tone A, Uchida HA, Nakatsuka A, Eguchi J, Shikata K, Udono H, Wada J.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 10 号: 1 ページ: 14928-14928
  • DOI: 10.1038/s41598-020-71946-3
  • NAID: 120006891215
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dynamin 1 is important for microtubule organisation and stabilisation in glomerular podocytes (2020)
  • 著者名/発表者名: The Mon La , Tachibana, H., Li, S.A., Abe, T., Seiriki, S., Nagaoka, H., Takashima, E., Takeda, T., Ogawa, D., Makino, S., Asanuma, K., Watanabe, M., Tian, X., Ishibe, S., Sakane, A., Sasaki, T., Wada, J., Takei, K., Yamada, H.
  • 雑誌名: FASEB Journal 巻: 34 号: 12 ページ: 16449-16463
  • DOI: 10.1096/fj.202001240rr
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Inhibition of Interleukin-6 Signaling Attenuates Aortitis, Left Ventricular Hypertrophy and Arthritis in Interleukin-1 Receptor Antagonist Deficient Mice. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshiko Hada, Haruhito A. Uchida, Tomoyuki Mukai, Fumiaki Kojima, Masashi Yoshida, Hidemi Takeuchi, Yuki Kakio, Nozomu Otaka,Yoshitaka Morita, Jun Wada.
  • 雑誌名: Clin. Sci. (Lond). 巻: 134 号: 20 ページ: 2771-2787
  • DOI: 10.1042/cs20201036
  • NAID: 120007168219
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Risk of higher dose methotrexate for renal impairment in patients with rheumatoid arthritis (2020)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Keigo、Sada Ken-Ei、Asano Yosuke、Asano Sumie Hiramatsu、Yamamura Yuriko、Ohashi Keiji、Morishita Michiko、Watanabe Haruki、Narazaki Mariko、Matsumoto Yoshinori、Wada Jun
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10(1) 号: 1 ページ: 18715-18715
  • DOI: 10.1038/s41598-020-75655-9
  • NAID: 120006939591
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Vasohibin-2 Aggravates Development of Ascending Aortic Aneurysms But Not Abdominal Aortic Aneurysms Nor Atherosclerosis in ApoE Deficient Mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Otaka Nozomu、Uchida Haruhito A、Okuyama Michihiro、Hada Yoshiko、Onishi Yasuhiro、Kakio Yuki、Takeuchi Hidemi、Umebayashi Ryoko、Tanabe Katsuyuki、Subramanian Venkateswaran、Daugherty Alan、Sato Yasufumi、Wada Jun
  • 雑誌名: American Journal of Hypertension 巻: in press 号: 5 ページ: 467-475
  • DOI: 10.1093/ajh/hpaa181
  • 査読あり
• [雑誌論文] Podocyte autophagy is associated with foot process effacement and proteinuria in patients with minimal change nephrotic syndrome. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ogawa-Akiyama A, Sugiyama H, Kitagawa M, Tanaka K, Kano Y, Mise K, Otaka N, Tanabe K, Morinaga H, Kinomura M, Uchida HA, Wada J.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 15(1) 号: 1 ページ: 1-15
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0228337
  • NAID: 120006862788
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Inhibitory Effects of Tofogliflozin on Cardiac Hypertrophy in Dahl Salt-Sensitive and Salt-Resistant Rats Fed a High-Fat Diet (2019)
  • 著者名/発表者名: Kimura T, Nakamura K, Miyoshi T, Yoshida M, Akazawa K, Saito Y, Akagi S, Ohno Y, Kondo M, Miura D, Wada J, Ito H.
  • 雑誌名: International Heart Journal 巻: 60 号: 3 ページ: 728-735
  • DOI: 10.1536/ihj.18-392
  • NAID: 130007655762
  • ISSN: 1349-2365, 1349-3299
  • 年月日: 2019-05-30
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Gut microbiome-derived phenyl sulfate contributes to albuminuria in diabetic kidney disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi Koichi、Saigusa Daisuke、Kanemitsu Yoshitomi、Matsumoto Yotaro、Tsukamoto Hiroki、Abe Takaaki
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 号: 1 ページ: 1835-1835
  • DOI: 10.1038/s41467-019-09735-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Renal tubular injury exacerbated by Vasohibin-1 deficiency in a murine cisplatin-induced acute kidney injury model. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tanimura S, Tanabe K, Miyake H, Masuda K, Tsushida K, Morioka T, Sugiyama H, Sato Y, Wada J.
  • 雑誌名: Am J Physiol Renal Physiol. 巻: 317(2)
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] We’re good! We fang it! Debate about SGLT2 inhibitors in DKD. Con (less aggressive/less universal use). (2019)
  • 著者名/発表者名: Wada J
  • 学会等名: WCN 2019
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 挑戦する生活習慣病の生化学－次世代の治療戦略を目指して－生活習慣病における糖鎖とレクチン (2019)
  • 著者名/発表者名: 和田淳
  • 学会等名: 第92回日本生化学学会大会
  • 招待講演