| 研究課題/領域番号 |
19H03686
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
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| 研究機関 | 金沢大学 |
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研究代表者 |
中尾 眞二 金沢大学, 医学系, 協力研究員 (70217660)
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| 研究分担者 |
橋本 真一 和歌山県立医科大学, 先端医学研究所, 教授 (00313099)
細道 一善 金沢大学, 医学系, 准教授 (50420948)
岸 裕幸 富山大学, 学術研究部医学系, 教授 (60186210)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円)
2021年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
2020年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
2019年度: 8,320千円 (直接経費: 6,400千円、間接経費: 1,920千円)
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| キーワード | 再生不良性貧血 / 自己抗原 / HLA-B*40:02 / T細胞レセプター / 発作性夜間ヘモグロビン尿症 / HLA-DR15 / HLA / 細胞傷害性T細胞 / モノクローナル抗体 / T cell receptor (TCR） / TCRトランスフェクタント / 末梢血造血幹前駆細胞 / シクロスポリン / T細胞レセプタートランスフェクタント / HLAクラスI欠失血球 / T cell receptor / TCR transfectant |
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| 研究開始時の研究の概要 |
再生不良性貧血（再不貧）は、造血幹前駆細胞（hematopoietic stem progenitor cell: HSPC）に対する細胞傷害性T細胞（cytotoxic T lymphocyte: CTL）の攻撃がきっかけとなって発症する自己免疫疾患である。しかし、CTLの標的となるHSPC上の自己抗原は未だに同定されていない。本研究では、申請者らが同定した「自己抗原提示に関わるHLAクラスIアレル」と、自己の造血幹細胞を傷害するCTLから同定したT細胞レセプターα/β鎖や、HSPC固有の蛋白を利用することにより、再不貧の自己抗原を同定する。
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| 研究成果の概要 |
再生不良性貧血（AA）の自己抗原提示にもっとも深く関わっているHLA-B*40:02陽性患者の骨髄中に同定したT細胞レセプターのcDNAを健常者のTリンパ球に導入することにより、AA患者の造血幹前駆細胞（HSPC）をHLA-B4002拘束性に傷害するT細胞トランスフェクタントを作製した。これを用いて、HLA-B4002を発現させた白血病細胞株（K562）のHLA-B4002結合ペプチドをスクリーニングしたところ、HSPCが高発現している蛋白Xに選択的に反応することが分かった。また、HLA-DR15陽性AA患者のHSPCでは、HLA-DR発現がエピジェネティックに低下していることを見出した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
AAは、HSPCに対する細胞傷害性T細胞の攻撃がきっかけとなって発症する自己免疫疾患である。しかし、細胞傷害性T細胞の標的となるHSPC上の自己抗原は不明であった。今回同定したX蛋白由来ペプチドに特異的なCD8+ T細胞が、HLA-B*40:02陽性AA患者の末梢血に検出され、さらにそのCD8+ T細胞の自己HSPCに対する細胞傷害性が証明されれば、X蛋白はAAにおける自己抗原であると考えられる。それが証明されれば、HLA-B4002-ペプチドテトラマーを用いたAAの特異的診断や、テトラマー陽性T細胞を標的とする選択的な治療法の開発などが可能となることが期待される。
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