エネルギー代謝を介した造血幹細胞の自己複製分裂・分化分裂のスイッチング

• 研究課題/領域番号: 19H03688
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 梅本 晃正 熊本大学, 国際先端医学研究機構, 特任准教授 (50620225)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 17,160千円 (直接経費: 13,200千円、間接経費: 3,960千円); 2021年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円); 2020年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円); 2019年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円)
• キーワード: 造血幹細胞 / エネルギー代謝

研究開始時の研究の概要

造血幹細胞は造血システムにおいて最も中心的な役割を果たす体性幹細胞として知られているが、その自己複製分裂の制御機構においては未だ不明な点が多い。これまでに申請者らは、分裂誘導時に上昇する造血幹細胞の細胞内Ca2+/ミトコンドリア膜電位を抑制することが、分裂後の幹細胞の運命を「分化」から「幹細胞性維持」にシフトさせることを見出している。本研究では、分裂誘導刺激時のエネルギー代謝の状態が自己複製分裂・分化分裂のスイッチと働くことを明らかにし、造血幹細胞の自己複製分裂のメカニズムに迫ることを目的とする。

研究成果の概要

本研究では、主に骨髄造血再生期における造血幹細胞の研究を通して、造血幹細胞の分裂後の運命決定においてはクロマチン動態の制御が極めて重要であることを見出した。さらに、還元的グルタミン代謝経路における重要な代謝酵素であるAcly、並びにミトコンドリア代謝は、ヒストンアセチル化を介して「クロマチンアクセシビリティ上昇を示す遺伝子」の発現を制御することで、造血幹細胞の増幅・維持・分化等の機能が制御されることを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究において、造血幹細胞の運命決定におけるクロマチン動態制御、及び造血幹細胞の機能制御における代謝制御の役割が明らかになり、「クロマチン動態と代謝制御」が協調して幹細胞機能を制御しているという、新たな理解を示した。これらの発見により、造血幹細胞の機能制御の理解が深まることで、再生治療・遺伝子治療を視野に入れた試験管内における幹細胞操作方法の開発や、抗癌剤投与の副作用として知られている骨髄抑制の新規治療法の開発等に寄与することが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] ATP citrate lyase controls hematopoietic stem cell fate and supports bone marrow regeneration (2022)
  • 著者名/発表者名: Umemoto Terumasa、Johansson Alban、Ahmad Shah Adil Ishtiyaq、Hashimoto Michihiro、Kubota Sho、Kikuchi Kenta、Odaka Haruki、Era Takumi、Kurotaki Daisuke、Sashida Goro、Suda Toshio
  • 雑誌名: The EMBO Journal 巻: 41 号: 8 ページ: 1-20
  • DOI: 10.15252/embj.2021109463
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Intracellular MUC20 variant 2 maintains mitochondrial calcium homeostasis and enhances drug resistance in gastric cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Fu Lingfeng、Yonemura Atsuko、Yasuda-Yoshihara Noriko、Umemoto Terumasa、Zhang Jun、Yasuda Tadahito、Uchihara Tomoyuki、Akiyama Takahiko、Kitamura Fumimasa、Yamashita Kohei、Okamoto Yuya、Bu Luke、Wei Feng、Hu Xichen、Liu Yang、Ajani Jaffer A.、Tan Patrick、Baba Hideo、Ishimoto Takatsugu
  • 雑誌名: Gastric Cancer 巻: 25 号: 3 ページ: 542-557
  • DOI: 10.1007/s10120-022-01283-z
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Eliminating chronic myeloid leukemia stem cells by IRAK1/4 inhibitors (2022)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Yosuke....Goyama Susumu、Komatsu Norio、Takaku Tomoiku、Kitamura Toshio
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 13 号: 1 ページ: 271-271
  • DOI: 10.1038/s41467-021-27928-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Autophagy is dispensable for the maintenance of hematopoietic stem cells in neonates (2021)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto Michihiro、Umemoto Terumasa、Nakamura-Ishizu Ayako、Matsumura Takayoshi、Yokomizo Tomomasa、Sezaki Maiko、Takizawa Hitoshi、Suda Toshio
  • 雑誌名: Blood Advances 巻: 5 号: 6 ページ: 1594-1604
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2020002410
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A FLCN-TFE3 Feedback Loop Prevents Excessive Glycogenesis and Phagocyte Activation by Regulating Lysosome Activity (2020)
  • 著者名/発表者名: Mitsuhiro Endoh, Masaya Baba, Tamie Endoh, Akiyoshi Hirayama, Ayako Nakamura-Ishizu, Terumasa Umemoto, Michihiro Hashimoto, Kunio Nagashima, Tomoyoshi Soga, Martin Lang , Laura S Schmidt , W Marston Linehan, Toshio Suda
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 30 号: 6 ページ: 1823-1834
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2020.01.042
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Discrimination of dormant and active hematopoietic stem cells by G0 markers reveals dormancy regulation by cytoplasmic calcium. (2019)
  • 著者名/発表者名: 5.Fukushima T, Tanaka Y, Hamey FK, Chang CH, Oki T, Asada S, Hayashi Y, Fujino T, Yonezawa T, Takeda R, Kawabata KC, Fukuyama T, Umemoto T, Takubo K, Takizawa H, Goyama S, Ishihama Y, Honda H, Gottgens B, Kitamura T.
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: 29 号: 12 ページ: 4144-4158
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2019.11.061
  • NAID: 120006892032
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] High Mitochondrial Mass Is Associated With Reconstitution Capacity and Quiescence of Hematopoietic Stem Cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Yuji Takihara, Ayako Nakamura-Ishizu, Darren Qiancheng Tan, Masahiro Fukuda, Takayoshi Matsumura, Mitsuhiro Endoh, Yuichiro Arima, Desmond Wai Loon Chin, Terumasa Umemoto, Michihiro Hashimoto, Hidenobu Mizuno, Toshio Suda
  • 雑誌名: Blood Advances 巻: 3 号: 15 ページ: 2323-2327
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2019032169
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Hlf marks the developmental pathway for hematopoietic stem cells but not for erythro-myeloid progenitors., (2019)
  • 著者名/発表者名: Tomomasa Yokomizo, Naoki Watanabe, Terumasa Umemoto, Junichi Matsuo, Ryota Harai, Yoshihiko Kihara, Eri Nakamura, Norihiro Tada, Tomohiko Sato, Tomoiku Takaku, Akihiko Shimono, Hitoshi Takizawa, Naomi Nakagata, Seiichi Mori, Mineo Kurokawa, Daniel Tenen, Motomi Osato, Toshio Suda, and Norio Komatsu.
  • 雑誌名: J Exp Med 巻: 216 号: 7 ページ: 1599-1614
  • DOI: 10.1084/jem.20181399
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 還元的グルタミン代謝を介した造血幹細胞制御 (2021)
  • 著者名/発表者名: Terumasa Umemoto, Alban Johansson, Shah Adil Ishtiyaq Ahmad, Michihiro Hashimoto, Sho Kubota, Haruki Odaka, Takumi Era, Goro Sashida, Toshio Suda
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会
• [学会発表] The metabolic fitness corresponding to chromatin accessibility patterns is essential for hematopoietic stem cell regulations (2021)
  • 著者名/発表者名: Terumasa Umemoto, Alban Johansson, Shah Adil Ishtiyaq Ahmad, Michihiro Hashimoto, Sho Kubota, Haruki Odaka, Takumi Era, Goro Sashida, Toshio Suda
  • 学会等名: 第18回幹細胞シンポジウム
• [学会発表] Reductive Glutamine metabolism regulates self-renew and differentiation in hematopoietic stem cells during bone marrow regeneration (2020)
  • 著者名/発表者名: Terumasa Umemoto
  • 学会等名: JSPS Core-to-Core Program Virtual Mini Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Low energy metabolism contributes to the maintenace of hematopoietic stem cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Terumasa Umemoto, Michihiro Hashimoto, Toshio Suda
  • 学会等名: 幹細胞シンポジウム
• [学会発表] エネルギー代謝を介した造血幹細胞の維持機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: Terumasa Umemoto, Michihiro Hashimoto, Toshio Suda
  • 学会等名: 日本血液学会