| 研究課題/領域番号 |
19H03692
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
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| 研究機関 | 東海大学 |
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研究代表者 |
細川 裕之 東海大学, 医学部, 准教授 (60431756)
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| 研究分担者 |
遠藤 裕介 公益財団法人かずさDNA研究所, 先端研究開発部, 室長 (80612192)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
17,160千円 (直接経費: 13,200千円、間接経費: 3,960千円)
2023年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
2022年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
2021年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円)
2020年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
2019年度: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円)
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| キーワード | Notchシグナル / T前駆細胞 / 造血幹細胞 / 転写制御ネットワーク / 発生段階特異的 / 転写因子ネットワーク / T細胞 / 細胞運命決定 / 転写因子 / 遺伝子発現制御 / 系列決定 / T細胞初期分化 / 細胞の運命決定 / プロテオミクス解析 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
造血幹細胞からTリンパ球への分化に必須のNotchシグナルは、発生段階特異的に異なるターゲット遺伝子の発現を制御している。本研究では、ステージ特異的な、(1)Notch細胞内ドメイン会合分子の同定、(2)Notchノックアウト細胞のトランスクリプトーム解析、(3)NotchおよびRbpjのChIPシークエンス解析、を組み合わせることで、ステージ特異的な転写因子と外界からのシグナルであるNotchシグナルとの相互作用を包括的に理解し、造血幹細胞からTリンパ球への分化誘導においてNotchシグナルが発生段階特異的な機能を発揮する分子メカニズムの解明を目指す。
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| 研究成果の概要 |
胸腺におけるT細胞の初期発生はNotchシグナルによって誘導される。本研究では、Cas9を恒常的に発現するマウスの造血幹細胞をin vitroで培養しT細胞の初期発生を再現する方法と、レトロウイルスによるsgRNAの導入を組み合わせることで、ステージ特異的、且つacute (3日以内)にNotch遺伝子欠損の影響を解析する実験系を確立した。その結果、Notchシグナルはステージ特異的にターゲット遺伝子をダイナミックに変化させ、T細胞関連遺伝子をタイミング良く活性化するだけでなく、他の細胞系列に関連する遺伝子の発現を抑制し、T細胞への運命決定を制御している事が明らかになった。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究により、同じT前駆細胞でも発生段階によってNotchシグナルが制御する遺伝子群がダイナミックに変化することが明らかになった。Notchシグナル経路は、ショウジョウバエから哺乳類まで高度に保存されており、様々な器官の発生や細胞の運命決定を司る。一方で、Notch関連遺伝子の変異が様々なガン細胞で同定されており、その割合は全ガン細胞の5-10%と言われている。本研究をさらに発展させることで、Notchシグナル経路の異常がどのように細胞の腫瘍化を引き起こすのか、その分子メカニズムの解明に寄与することが期待される。
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