MLL白血病発症メカニズムの統一的理解

• 研究課題/領域番号: 19H03694
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 国立研究開発法人国立がん研究センター
• 研究代表者: 横山 明彦 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, ユニット長 (10506710)
• 研究分担者: 川村 猛 東京大学, アイソトープ総合センター, 准教授 (70306835)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 17,160千円 (直接経費: 13,200千円、間接経費: 3,960千円); 2021年度: 6,630千円 (直接経費: 5,100千円、間接経費: 1,530千円); 2020年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2019年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
• キーワード: 白血病 / 分子標的 / MLL / HBO1 / 転写 / タンパク結合 / AEP / タンパク質間相互作用 / クロマチン / 自己複製 / タンパク質相互作用

研究開始時の研究の概要

MLLキメラ遺伝子が予後不良の白血病を引き起こす。MLLの融合パートナーはこれまでに100種類以上が報告されているが、何故MLLキメラは多様なパートナーと融合し、白血病という同じ結果を導くのかは明らかになっていない。本研究で我々は「多様なMLLキメラは全て最終的にAEPとSL1という転写制御因子を介して転写を活性化することで白血病を引き起こす」という仮説を検証し、MLLキメラによる白血病発症メカニズムを統一的に理解することを目指す。また、これによってAEPやSL1がMLL白血病の共通の創薬標的である事を示す。

研究成果の概要

MLL遺伝子異常による白血病の発症機構を理解するために多様なMLLキメラによる白血病発症メカニズムの解析を行なった。構造の異なる様々なタイプのMLLキメラは、複数の異なるメカニズムを介してAEPという転写活性化因子を標的遺伝子プロモーター上にリクルートすることで白血病を引き起こしているという事を見出した。特に、AEPと直接結合するのではなく、AEPを標的プロモーターに積み込むタイプのMLLキメラ(例MLL-ELLなど)は、HBO1というヒストンアセチル化酵素の働きに依存して発がんドライバーとして機能していることが明らかにされ、HBO1とAEPがMLL白血病の創薬標的となる分子基盤が示された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

MLL遺伝子異常による白血病は現行の治療法でも予後が悪く、新しい治療法の開発が望まれている。そのためには病気の分子メカニズムを解明し、新たな分子標的薬を開発する事が強く求められている。我々は、多様なMLLキメラ遺伝子による白血病化の分子メカニズムを統一的に理解するために、複数の代表的なMLLキメラ遺伝子による白血病化のメカニズムを解析した。その結果、MLLキメラはAEPという転写関連因子とHBO1という転写関連因子を介して発がんドライバーとして機能していることが明らかになった。これらの転写関連因子は今後、分子標的薬開発において分子標的として役立つと期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Cross-talk among MEN1, p53 and Notch regulates the proliferation of pancreatic neuroendocrine tumor cells by modulating INSM1 expression and subcellular localization (2022)
  • 著者名/発表者名: Capodanno Ylenia, Chen Yu, Schrader Joerg, Tomosugi M, Sumi S, Yokoyama A, Ohki Rieko
  • 雑誌名: Neoplasia 巻: 23 号: 9 ページ: 979-992
  • DOI: 10.1016/j.neo.2021.07.008
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] ole of the MOZ/MLL-mediated transcriptional activation system for self-renewal in normal hematopoiesis and leukemogenesis (2021)
  • 著者名/発表者名: Akihiko Yokoyama
  • 雑誌名: The FEBS Journal 巻: N.A. 号: 24 ページ: 1-16
  • DOI: 10.1111/febs.16180
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A histone modifier, ASXL1, interacts with NONO and is involved in paraspeckle formation in hematopoietic cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Keita、Goyama Susumu、Asada Shuhei、Fujino Takeshi、Yonezawa Taishi、Sato Naru、Takeda Reina、Tsuchiya Akiho、Fukuyama Tomofusa、Tanaka Yosuke、Yokoyama Akihiko、Toya Hikaru、Kon Ayana、Nannya Yasuhito、Onoguchi-Mizutani Rena、Nakagawa Shinichi、Hirose Tetsuro、Ogawa Seishi、Akimitsu Nobuyoshi、Kitamura Toshio
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 36 号: 8 ページ: 109576-109576
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2021.109576
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] HBO1-MLL interaction promotes AF4/ENL/P-TEFb-mediated leukemogenesis (2021)
  • 著者名/発表者名: akahashi S, Kanai A, Okuda H, Miyamoto R, Komata Y, Kawamura T, Matsui H, Inaba T, Takaori-Kondo A, *Yokoyama A
  • 雑誌名: eLife 巻: 10
  • DOI: 10.7554/elife.65872
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Leukemogenesis via aberrant self-renewal by the MLL/AEP-mediated transcriptional activation system (2021)
  • 著者名/発表者名: Akihiko Yokoyama
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 112 号: 10 ページ: 3935-3944
  • DOI: 10.1111/cas.15054
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] HOXA9 promotes MYC-mediated leukemogenesis by maintaining gene expression for multiple anti-apoptotic pathways (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto R, Kanai A, Okuda H, Komata Y, Takahashi S, Matsui H, Inaba T, *Yokoyama A.
  • 雑誌名: eLife 巻: 10
  • DOI: 10.7554/elife.64148
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Protocol for fractionation-assisted native ChIP (fanChIP) to capture protein-protein/DNA interactions on chromatin (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto R, Yokoyama A
  • 雑誌名: STAR Protocols 巻: 2 号: 2 ページ: 100404-100404
  • DOI: 10.1016/j.xpro.2021.100404
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Multi-organ failure with abnormal receptor metabolism in mice mimicking Samd9/9L syndromes (2021)
  • 著者名/発表者名: Nagamachi A, Kanai A, Nakamura M, Okuda H, Yokoyama A, Shinriki S, Matsui H, Inaba T.
  • 雑誌名: J Clin Invest 巻: 131 号: 4 ページ: 1-16
  • DOI: 10.1172/jci140147
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Activation of CpG-Rich Promoters Mediated by MLL Drives MOZ-Rearranged Leukemia (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto Ryo、Okuda Hiroshi、Kanai Akinori、Takahashi Satoshi、Kawamura Takeshi、Matsui Hirotaka、Kitamura Toshio、Kitabayashi Issay、Inaba Toshiya、Yokoyama Akihiko
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 32 号: 13 ページ: 108200-108200
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2020.108200
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] HHEX promotes myeloid transformation in cooperation with mutant ASXL1 (2020)
  • 著者名/発表者名: Takeda R, Asada S, Park SJ, Yokoyama A, Becker H, Kanai A, Visconte V, Hershberger C, Hayashi Y, Yonezawa T, Tamura M, Fukushima T, Tanaka Y, Fukuyama T, Matsumoto A, Yamasaki S, Nakai K, Yamazaki S, Inaba T, Shibata T, Inoue D, Honda H, Goyama S, Maciejewski J, Kitamura T.
  • 雑誌名: Blood 巻: 136(14) 号: Supplement_1 ページ: 1670-1684
  • DOI: 10.1182/blood-2019-126663
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combined Cohesin-Runx1 Deficiency Synergistically Perturbs Chromatin Looping and Causes Myelodysplastic Syndromes (2020)
  • 著者名/発表者名: Ochi Y, Ogawa Seishi., et al.
  • 雑誌名: Cancer Discov 巻: - 号: 6 ページ: 836-853
  • DOI: 10.1158/2159-8290.cd-19-0982
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The molecular functions of common and atypical MLL fusion protein complexes (2020)
  • 著者名/発表者名: Takahashi S, *Yokoyama A.
  • 雑誌名: BBA - Gene Regulatory Mechanisms 巻: 1863(7) 号: 7 ページ: 194548-194548
  • DOI: 10.1016/j.bbagrm.2020.194548
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thiopurine-mediated impairment of hematopoietic stem and leukemia cells in Nudt15R138C knock-in mice. (2020)
  • 著者名/発表者名: Tatsumi G, Kawahara M*, Imai T, Nishishita-Asai A, Nishida A, Inatomi O, Yokoyama A, Kakuta Y, Kito K, Andoh A
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 34 号: 3 ページ: 882-894
  • DOI: 10.1038/s41375-019-0583-9
  • NAID: 120006768264
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vitamin D receptor controls cell stemness in acute myeloid leukemia and in normal bone marrow (2020)
  • 著者名/発表者名: Paubelle E, Zylbersztejn F, Maciel TT, Carvalho C, Mupo A, Cheok M, Lieben L, Sujobert P, Decroocq J, Yokoyama A, Asnafi V, Macintyre E, Tamburini J, Bardet V, Castaigne S, Preudhomme C, Dombret H, Carmeliet G, Bouscary D, Ginzburg YZ, de The H, Benhamou M, Monteiro RC, Vassiliou GS, Hermine O, Moura IC
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 30(3) 号: 3 ページ: 739-754
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2019.12.055
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Roles of the ENL/MOZ complex in AF10 fusion-mediated leukemogenesis (2021)
  • 著者名/発表者名: Akihiko Yokoyama
  • 学会等名: Tsuruoka Conference 2021
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Mechanisms of aberrant self-renewal by mutated epigenetic factors (2021)
  • 著者名/発表者名: Akihiko Yokoyama
  • 学会等名: JSPS Core-to-Core Program Symposium “Hematopoiesis and Leukemia”
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] MLL転座白血病における治療標的 (2021)
  • 著者名/発表者名: 横山 明彦
  • 学会等名: 第83回 日本血液学会学術集会
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 白血病における遺伝子発現異常の根源的なメカニズム (2020)
  • 著者名/発表者名: 横山明彦
  • 学会等名: 鶴岡カンファレンス2020
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Replication of epigenetic profiles by abnormal transcriptional regulators causes leukemia (2019)
  • 著者名/発表者名: Akihiko Yokoyama
  • 学会等名: The 6th Cancer Epigenomics Symposium & Seminar in Hematological Malignancies and Epigenetics
  • 招待講演
• [備考] 国立がん研究センター・鶴岡連携研究拠点
  • URL: https://www.tml.ncc.go.jp