ベーチェット病のゲノムワイド亜型解析によるエビデンス創出とレジストリー構築

• 研究課題/領域番号: 19H03700
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54020:膠原病およびアレルギー内科学関連
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 桐野 洋平 横浜市立大学, 医学部, 講師 (50468154)
• 研究分担者: 小林 大介 新潟大学, 医歯学総合病院, 助教 (00363507) ; 渥美 達也 北海道大学, 大学病院, 教授 (20301905) ; 吉藤 元 京都大学, 医学研究科, 講師 (20422975) ; 國崎 玲子 横浜市立大学, 附属市民総合医療センター, 准教授 (20457849) ; 中島 秀明 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (30217723) ; 田中 良哉 産業医科大学, 医学部, 教授 (30248562) ; 岳野 光洋 日本医科大学, 医学部, 准教授 (50236494) ; 土橋 浩章 香川大学, 医学部, 准教授 (50380176) ; 目黒 明 横浜市立大学, 医学研究科, 特任教授 (60508802) ; 寺尾 知可史 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, チームリーダー (60610459) ; 黒沢 美智子 順天堂大学, 医学部, 准教授 (70245702) ; 東野 俊洋 北里大学, 医学部, 講師 (70458818) ; 吉見 竜介 横浜市立大学, 医学部, 講師 (70585265) ; 藤枝 雄一郎 北海道大学, 大学病院, 助教 (70790872) ; 菊地 弘敏 帝京大学, 医学部, 准教授 (80338681) ; 竹内 正樹 横浜市立大学, 医学研究科, 特任准教授 (80794081) ; 廣畑 俊成 帝京大学, 医学部, 客員教授 (90189895) ; 川上 純 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 教授 (90325639) ; 水木 信久 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (90336579) ; 古賀 智裕 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 助教 (90537284) ; 宮川 一平 産業医科大学, 大学病院, 助教 (10525463) ; 大村 浩一郎 京都大学, 医学研究科, 特命准教授 (40432372)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円); 2023年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円); 2022年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円); 2021年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円); 2020年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円); 2019年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)
• キーワード: ベーチェット病 / レジストリ研究 / 疾患活動性 / 予後不良病型 / レジストリ / ゲノム解析 / クラスター解析 / GWAS / 疾患活動性指標 / 難病プラットフォーム / 疾患レジストリ / 遺伝学的解析 / 亜型解析 / サイトカイン

研究開始時の研究の概要

完全型ベーチェット病と腸管型ベーチェット病が異なる疾患集団であることを、遺伝学・疫学・免疫学の統合的解析により証明し、診断基準の改訂や個別化医療の開発に資するエビデンスを構築する。本多施設共同研究によってBDの疾患レジストリを構築してさらに症例数を増加させて検出力を上げることは世界的にみても独自性が高い研究といえる。個々の亜型と関連する疾患感受性遺伝子が判明すれば、病態の相違、類似性の手がかりになり、将来的には診断基準の改訂、予後予測因子の同定、亜型毎の診療ガイドライン作成、病態に応じた治療につながるものと期待される。

研究成果の概要

本ベーチェット病レジストリ研究では、ベーチェット病の疾患活動性指標であるBDCAFと炎症性主要臓器イベント（BDにおける眼、中枢神経、腸、血管系の炎症と定義）の発生率との関連を前向きに3年間検討した。結果、全体的な疾患活動性が残存している患者で有意に炎症性主要臓器イベントの発生が高かった。また、血清IL-6が高値であると炎症性主要臓器イベントの発生が高かった。この成果より標的とした治療戦略と血清IL-6のモニタリングが、BDにおける炎症性主要臓器イベントの発症予防に役立つ可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究成果から、ベーチェット病において全体的な疾患活動性指標BDCAFを低くすることを標的とした治療戦略と、血清IL-6のモニタリングが、BDにおける炎症性主要臓器イベントの予防に役立つ可能性が世界で始めて証明された。この研究成果を受けて、ベーチェット病全国レジストリ研究へと研究を飛躍させることができた。また、本研究成果を検証しつつ、将来的なベーチェット病診療ガイドラインの改訂を目指す方向性を確立する動機付けとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Association of high disease activity and serum IL-6 levels with the incidence of inflammatory major organ events in Behcet disease: a prospective registry study (2024)
  • 著者名/発表者名: Hirahara Lisa、Kirino Yohei、Soejima Yutaro、Iizuka Yuki、Yoshimi Ryusuke、Fujieda Yuichiro、Atsumi Tatsuya、Tono Toshihiro、Kobayashi Daisuke、Meguro Akira、Takeuchi Masaki、Sakamaki Kentaro、Takeno Mitsuhiro、Mizuki Nobuhisa、Nakajima Hideaki
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 15
  • DOI: 10.3389/fimmu.2024.1354969
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Replication Study of the Association of GAS6 and PROS1 polymorphisms with Behcet’s Disease in a Japanese Population (2023)
  • 著者名/発表者名: Teshigawara Takeshi、Meguro Akira、Takeuchi Masaki、Ishido Mizuho、Soejima Yutaro、Hirahara Lisa、Kirino Yohei、Ohno Shigeaki、Mizuki Nobuhisa
  • 雑誌名: Ocular Immunology and Inflammation 巻: 32 号: 4 ページ: 447-453
  • DOI: 10.1080/09273948.2023.2173239
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recommendations for the management of the vascular involvement in Behçet’s disease by the Japanese National Research Committee for Behçet’s disease—secondary publication (2023)
  • 著者名/発表者名: Nagafuchi Hiroko、Kikuchi Hirotoshi、Ishibash Hiroyuki、Maeda Hideaki、Ogino Hitoshi、Kirino Yohei、Sawada Tetsuji、Saito Kazuyoshi、Kuwana Masataka、Hirohata Shunsei、Ishigatsubo Yoshiaki、Niimi Masanori、Okita Yutaka、Miyata Tetsuro、Shigematsu Hiroshi、Takeno Mitsuhiro
  • 雑誌名: Modern Rheumatology 巻: 34 号: 1 ページ: 182
  • DOI: 10.1093/mr/road002
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Roles of Monocytes and Macrophages in Beh?et’s Disease With Focus on M1 and M2 Polarization (2022)
  • 著者名/発表者名: Hirahara Lisa、Takase-Minegishi Kaoru、Kirino Yohei、Iizuka-Iribe Yuki、Soejima Yutaro、Yoshimi Ryusuke、Nakajima Hideaki
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 13 ページ: 852297-852297
  • DOI: 10.3389/fimmu.2022.852297
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Behcet's disease with a somatic UBA1 variant: Expanding spectrum of autoinflammatory phenotypes of VEXAS syndrome (2022)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto H、Asano T、Tsuchida N、Maeda A、Yoshida S、Yokose K、Fujita Y、Temmoku J、Matsuoka N、Yashiro-Furuya M、Sato S、Irie K、Norikawa N、Yamamoto T、Endo M、Fukuchi K、Ohkawara H、Ikezoe T、Uchiyama Y、Kirino Y、Matsumoto N、Watanabe H、Migita K
  • 雑誌名: Clinical Immunology 巻: 238 ページ: 108996-108996
  • DOI: 10.1016/j.clim.2022.108996
  • 査読あり
• [雑誌論文] Beneficial effects of apremilast on genital ulcers, skin lesions, and arthritis in patients with Beh?et’s disease: A systematic review and meta-analysis (2021)
  • 著者名/発表者名: Iizuka Yuki、Takase-Minegishi Kaoru、Hirahara Lisa、Kirino Yohei、Soejima Yutaro、Namkoong H o、Horita Nobuyuki、Yoshimi Ryusuke、Takeuchi Masaki、Takeno Mitsuhiro、Mizuki Nobuhisa、Nakajima Hideaki
  • 雑誌名: Modern Rheumatology 巻: － 号: 6 ページ: 1153-1162
  • DOI: 10.1093/mr/roab098
  • 査読あり
• [雑誌論文] Changes in the proportion of clinical clusters contribute to the phenotypic evolution of Behcet's disease in Japan. (2021)
  • 著者名/発表者名: Soejima Y, Kirino Y, Mitsuhiro Takeno M, Kurosawa M, Masaki Takeuchi M, Ryusuke Yoshimi R, Sugiyama Y, Ohno S, Yukiko Asami Y, Akiko Sekiguchi A, Igarashi T, Nagaoka S, Yoshiaki Ishigatsubo Y, Hideaki Nakajima H, Mizuki N.
  • 雑誌名: Arthritis Res Ther. 巻: 23(1) 号: 1 ページ: 49-49
  • DOI: 10.1186/s13075-020-02406-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficacy and safety of apremilast for 3 months in Behcet’s disease: A prospective observational study (2020)
  • 著者名/発表者名: Hirahara Lisa、Kirino Yohei、Soejima Yutaro、Takeno Mitsuhiro、Takase-Minegishi Kaoru、Yoshimi Ryusuke、Takeuchi Masaki、Mizuki Nobuhisa、Nakajima Hideaki
  • 雑誌名: Modern Rheumatology 巻: e-pub 号: 4 ページ: 1-6
  • DOI: 10.1080/14397595.2020.1830504
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical and Genetic Aspects of Behçet's Disease in Japan (2019)
  • 著者名/発表者名: Kirino Yohei、Nakajima Hideaki
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 58 号: 9 ページ: 1199-1207
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.2035-18
  • NAID: 130007641499
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2019-05-01
  • 査読あり
• [雑誌論文] Haploinsufficiency of A20 caused by a novel nonsense variant or entire deletion of TNFAIP3 is clinically distinct from Beh?et’s disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsuchida Naomi、Kirino Yohei、Soejima Yutaro、Onodera Masafumi、Arai Katsuhiro、Tamura Eiichiro、Ishikawa Takashi、Kawai Toshinao、Uchiyama Toru、Nomura Shigeru、Kobayashi Daisuke、Taguri Masataka、Mitsuhashi Satomi、Mizuguchi Takeshi、Takata Atsushi、Miyake Noriko、Nakajima Hideaki、Miyatake Satoko、Matsumoto Naomichi
  • 雑誌名: Arthritis Research & Therapy 巻: 21 号: 1 ページ: 137-137
  • DOI: 10.1186/s13075-019-1928-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 皮膚科との連携が診断に有用であった一例 (2023)
  • 著者名/発表者名: 桐野洋平
  • 学会等名: 第6回日本ベーチェット病学会
  • 招待講演
• [学会発表] Seeking precision medicine based on the pathophysiology of Behcet's disease (2023)
  • 著者名/発表者名: 桐野洋平
  • 学会等名: ICCLE meeting
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 横浜市立大学ベーチェットレジストリから判明した疾患活動性の現状 (2023)
  • 著者名/発表者名: 桐野洋平
  • 学会等名: 第67回日本リウマチ学会総会
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Difficult-to-treat intestinal Behcet's disease (2023)
  • 著者名/発表者名: 桐野洋平
  • 学会等名: International Conference on Behcet's disease
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 難病レジストリ研究の進捗状況 ベーチェット病 (2022)
  • 著者名/発表者名: 桐野洋平
  • 学会等名: 第66回日本リウマチ学会総会
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ベーチェット病疾患レジストリから判明した疾患活動性の現状 (2022)
  • 著者名/発表者名: 平原、桐野ら
  • 学会等名: 第66回日本リウマチ学会総会
  • 国際学会
• [学会発表] レジストリ研究から明らかとなったベーチェット病患者の病状認識と医師評価間の乖離 (2022)
  • 著者名/発表者名: 桐野ら
  • 学会等名: 第66回日本リウマチ学会総会
  • 国際学会
• [学会発表] ベーチェット病レジストリ研究 (2022)
  • 著者名/発表者名: 桐野洋平
  • 学会等名: 第121回日本皮膚科学会総会
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Difficult-to-treat intestinal Behcet's disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Yohei Kirino
  • 学会等名: International Conference on Behcet's disease
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 難病レジストリ研究の進捗状況 (2022)
  • 著者名/発表者名: 桐野洋平
  • 学会等名: 第66回 日本リウマチ学会総会
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] レジストリ研究から明らかとなったベーチェット病患者の病状認識と医師評価間の乖離 (2022)
  • 著者名/発表者名: 桐野洋平
  • 学会等名: 第66回 日本リウマチ学会総会
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ベーチェット病の難治性口腔潰瘍に対するアプレミラストの実臨床における1年間の治療成績 (2022)
  • 著者名/発表者名: 中山裕太、桐野洋平
  • 学会等名: 第66回 日本リウマチ学会総会
  • 国際学会
• [学会発表] 機械学習を用いたBehcet病患者の免疫学的サブセットの検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 平原理紗、桐野洋平ら
  • 学会等名: 第66回 日本リウマチ学会総会
  • 国際学会
• [学会発表] ベーチェット病患者のreal-worldにおける新型コロナウイルスワクチンの有効性・安全性 (2022)
  • 著者名/発表者名: 副島裕太郎、桐野洋平
  • 学会等名: 第66回 日本リウマチ学会総会
  • 国際学会
• [学会発表] A case of covid-19 Behcet's disease in Japan (2020)
  • 著者名/発表者名: 桐野洋平
  • 学会等名: International Society for Behet's Disease Webinar
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Molecular Genetics of Behcet’s disease and Real-world data of apremilast (2020)
  • 著者名/発表者名: 桐野洋平
  • 学会等名: 日本研究皮膚科学会第45回年次学術大会・総会
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] リウマチ性疾患の最適化医療の開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 桐野洋平
  • 学会等名: 第48回 日本臨床免疫学会
  • 招待講演
• [学会発表] ベーチェット病の 難治性病態と治療 (2020)
  • 著者名/発表者名: 桐野洋平
  • 学会等名: 第64回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] ベーチェット病患者における疾患活動性残存と医師の過小評価の現状 (2020)
  • 著者名/発表者名: 平原理紗、桐野洋平
  • 学会等名: 第64回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] Nation-wide Behcet’s disease registry to identify a population of patients associated with poor prognosis. 20th (2019)
  • 著者名/発表者名: Kirino Y
  • 学会等名: Annual Meeting of the Korean Society for Behcet’s Disease, Seoul, Korea
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ベーチェット病のunmet needsと治療. (2019)
  • 著者名/発表者名: 桐野洋平
  • 学会等名: 日本臨床リウマチ学会
  • 招待講演
• [図書] 現場がエキスパートに聞きたいベーチェット病 (2023)
  • 著者名/発表者名: 桐野洋平
  • 総ページ数: 180
  • 出版者: 日本医事新報社
  • ISBN: 9784784913978
• [図書] 私の治療 第４版 ベーチェット病 (2022)
  • 著者名/発表者名: 桐野洋平
  • 総ページ数: 1
  • 出版者: 日本医事新報社
• [図書] リウマチ科 (2021)
  • 著者名/発表者名: 副島裕太郎、桐野洋平
  • 出版者: 科学評論社
• [図書] 医学のあゆみ (2021)
  • 著者名/発表者名: 桐野洋平
  • 出版者: 医歯薬出版
• [図書] 日本臨牀 (2021)
  • 著者名/発表者名: 副島裕太郎, 桐野洋平
  • 出版者: 日本臨牀社