TRAIL経路活性化とRB活性化によるヒ素発がんに対する予防戦略

• 研究課題/領域番号: 19H03889
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分58020:衛生学および公衆衛生学分野関連:実験系を含む
• 研究機関: 京都府立医科大学
• 研究代表者: 堀中 真野 (友杉 真野 / 堀中真野) 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (80512037)
• 研究分担者: 安田 周祐 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (10643398) ; 酒井 敏行 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任教授 (20186993) ; 中尾 俊雅 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 博士研究員 (30829320)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 17,160千円 (直接経費: 13,200千円、間接経費: 3,960千円); 2022年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2021年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2020年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2019年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
• キーワード: がん予防 / ヒ素 / TRAIL / RB

研究開始時の研究の概要

発がんの環境要因として、主にアジア諸国における井戸水の「ヒ素汚染」は深刻な問題であり、皮膚がん、肺がん、膀胱がんなどの発症の原因となることから、数々の疫学研究や基礎研究が実施され、ヒ素による発がん機構の解明が進められてきた。
実践的ながん予防を目指すために、がん細胞の排除に働く免疫の活性化・正常化の観点から、代表的がん抑制遺伝子である『RB』と、抗腫瘍性サイトカインである『TRAIL』に着目した。多角的な視点から予防戦略を立てることのできる「衛生学」の強みを生かし、現在までの申請者らの研究実績を基に、ヒ素発がんの予防に向けた実験的検証を行い、実践的予防法の一つを提案することを最終目標とする。

研究成果の概要

ヒ素が細胞の「免疫」と「MAPK経路」に及ぼす影響について検討した。ヒトリンパ球に対し、ヒ素は抗腫瘍性サイトカインTRAILの発現をmRNAレベルから著明に抑制した。TRAILの発現調節を担うTCR下流のMAPK経路はヒ素によって抑制された。TRAIL誘導成分により、ヒ素によるMAPK経路の抑制とTRAIL発現抑制は減弱した。
TRAIL発現を抑制する濃度のヒ素によって、ヒトがん細胞を標的細胞としたリンパ球の殺細胞効果の減弱が認められた。ヒトがん細胞におけるMAPK経路は、リンパ球への作用とは逆にヒ素によって活性化された。ヒ素は、がん細胞の悪性化に総合的に寄与する可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

アジア諸国における井戸水の「ヒ素汚染」は発がんの環境要因の一つとして深刻な問題である。実践的ながん予防を目指すためには、その機序の解明と因果関係の証明が重要である。これまでにも多くの疫学研究や基礎研究が実施され、ヒ素発がんの機構は明らかとされつつあるが、まだ十分とはいえない。本研究課題では、がん細胞を標的とすることに加え、がん細胞の排除に働く免疫の活性化・正常化を考慮に入れ、代表的がん抑制遺伝子である『RB』と、抗腫瘍性サイトカインである『TRAIL』に着目した研究を行った。本研究成果から、ヒ素発がんの予防法として、申請者らの研究実績を応用した分子標的予防戦略が提案できる可能性が示された。

研究成果

• [雑誌論文] Adaptive resistance to lorlatinib via EGFR signaling in ALK-rearranged lung cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Katayama Y, Yamada T, Tanimura K, Tokuda S, Morimoto K, Hirai S, Matsui Y, Nakamura R, Ishida M, Kawachi H, Yoneda K, Hosoya K, Tsuji T, Ozasa H, Yoshimura A, Iwasaku M, Kim YH, Horinaka M, Sakai T, Utsumi T, Shiotsu S, Takeda T, Katayama R, Takayama K
  • 雑誌名: npj Precision Oncology 巻: 7 号: 1 ページ: 12-12
  • DOI: 10.1038/s41698-023-00350-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cancer-cell-selective targeting by arylcyclopropylamine-vorinostat conjugates (2022)
  • 著者名/発表者名: Ota Y, Itoh Y, Kurohara T, Singh R, Elboray EE, Hu C, Zamani F, Mukherjee A, Takada Y, Yamashita Y, Morita M, Horinaka M, Sowa Y, Masuda M, Sakai T, Suzuki T
  • 雑誌名: ACS Medicinal Chemistry Letters 巻: 13 号: 10 ページ: 1568-1573
  • DOI: 10.1021/acsmedchemlett.2c00126
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Salicylic acid directly binds to ribosomal protein S3 and suppresses CDK4 expression in colorectal cancer cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Imai A, Horinaka M, Aono Y, Iizumi Y, Takakura H, Ono H, Yasuda S, Taniguchi K, Nishimoto E, Ishikawa H, Mutoh M, Sakai T
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 628 ページ: 110-115
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.08.082
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy of Low-Dose Aspirin in Colorectal Cancer Risk Prevention is Dependent on ADH1B and ALDH2 Genotype in Japanese Familial Adenomatous Polyposis Patients (2022)
  • 著者名/発表者名: Mure Kanae、Ishikawa Hideki、Mutoh Michihiro、Horinaka Mano、Otani Takahiro et al.
  • 雑誌名: Cancer Research Communications 巻: 2 号: 6 ページ: 483-488
  • DOI: 10.1158/2767-9764.crc-22-0088
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Citrus limon L.-Derived Nanovesicles Show an Inhibitory Effect on Cell Growth in p53-Inactivated Colorectal Cancer Cells via the Macropinocytosis Pathway (2022)
  • 著者名/発表者名: Takakura Hideki、Nakao Toshimasa、Narita Takumi、Horinaka Mano、Nakao-Ise Yukako、Yamamoto Tetsushi、Iizumi Yosuke、Watanabe Motoki、Sowa Yoshihiro、Oda Keisuke、Mori Nobuhiro、Sakai Toshiyuki、Mutoh Michihiro
  • 雑誌名: Biomedicines 巻: 10 号: 6 ページ: 1352-1352
  • DOI: 10.3390/biomedicines10061352
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sodium salicylate and 5-aminosalicylic acid synergistically inhibit the growth of human colon cancer cells and mouse intestinal polyp-derived cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Takakura H, Horinaka M, Imai A, Aono Y, Nakao T, Miyamoto S, Iizumi Y, Watanabe M, Narita T, Ishikawa H, Mutoh M, Sakai T
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ 巻: 70 号: 2 ページ: 93-102
  • DOI: 10.3164/jcbn.21-74
  • NAID: 130008165971
  • ISSN: 0912-0009, 1880-5086
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Rationale for the Dual-Targeting Therapy for RSK2 and AKT in Multiple Myeloma. (2022)
  • 著者名/発表者名: Isa R, Horinaka M, Tsukamoto T, Mizuhara K, Fujibayashi Y, Taminishi-Katsuragawa Y, Okamoto H, Yasuda S, Kawaji-Kanayama Y, Matsumura-Kimoto Y, Mizutani S, Shimura Y, Taniwaki M, Sakai T, Kuroda J.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 23 号: 6 ページ: 2919-2936
  • DOI: 10.3390/ijms23062919
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] HER3 activation contributes toward the emergence of ALK inhibitor-tolerant cells in ALK-rearranged lung cancer with mesenchymal features. (2022)
  • 著者名/発表者名: Tanimura K, Yamada T, Okada K, Nakai K, Horinaka M, Katayama Y, Morimoto K, Ogura Y, Takeda T, Shiotsu S, Ichikawa K, Watanabe S, Morimoto Y, Iwasaku M, Kaneko Y, Uchino J, Taniguchi H, Yoneda K, Matoba S, Sakai T, Uehara H, Yano S, Kusaba T, Katayama R, Takayama K.
  • 雑誌名: NPJ Precis Oncol. 巻: 6 号: 1 ページ: 5-5
  • DOI: 10.1038/s41698-021-00250-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Heterogeneity among tumors with acquired resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors harboring EGFR-T790M mutation in non-small cell lung cancer cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Katayama Y, Yamada T, Tokuda S, Okura N, Nishioka N, Morimoto K, Tanimura K, Morimoto Y, Iwasaku M, Horinaka M, Sakai T, Kita K, Yano S, Takayama K
  • 雑誌名: Cancer Medicine 巻: 11 号: 4 ページ: 944-955
  • DOI: 10.1002/cam4.4504
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Oridonin inhibits SASP by blocking p38 and NF-κB pathways in senescent cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Yasuda Shusuke、Horinaka Mano、Iizumi Yosuke、Goi Wakana、Sukeno Mamiko、Sakai Toshiyuki
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 590 ページ: 55-62
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.12.098
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibition of c-Jun N-terminal kinase signaling increased apoptosis and prevented the emergence of ALK-TKI-tolerant cells in ALK-rearranged non-small cell lung cancer. (2021)
  • 著者名/発表者名: Tanimura K, Yamada T, Horinaka M, Katayama Y, Fukui S, Morimoto K, Nakano T, Tokuda S, Morimoto Y, Iwasaku M, Kaneko Y, Uchino J, Yoneda K, Yano S, Sakai T, Takayama K.
  • 雑誌名: Cancer Lett. 巻: 522 ページ: 119-128
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2021.09.018
  • 査読あり
• [雑誌論文] The combination of cigarette smoking and alcohol consumption synergistically increases reactive carbonyl species in human male plasma (2021)
  • 著者名/発表者名: Mure K, Tomono S, Mure M, Horinaka M, Mutoh M, Sakai T, Ishikawa H, Wakabayashi K
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 22 号: 16 ページ: 9043-9043
  • DOI: 10.3390/ijms22169043
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel RAF/MEK inhibitor CH5126766/VS‐6766 has efficacy in combination with eribulin for the treatment of triple‐negative breast cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Ono H, Horinaka M, Sukeno M, Morita M, Yasuda S, Nishimoto E, Konishi E, Sakai T
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 112 号: 10 ページ: 4166-4175
  • DOI: 10.1111/cas.15071
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] γ-Glutamylcyclotransferase, a novel regulator of HIF-1α expression, triggers aerobic glycolysis (2021)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi Keiko、Kageyama Susumu、Moyama Chiami、Ando Shota、Ii Hiromi、Ashihara Eishi、Horinaka Mano、Sakai Toshiyuki、Kubota Shigehisa、Kawauchi Akihiro、Nakata Susumu
  • 雑誌名: Cancer Gene Therapy 巻: - 号: 1 ページ: 37-48
  • DOI: 10.1038/s41417-020-00287-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Histone deacetylase inhibitor OBP-801 and amrubicin synergistically inhibit the growth of squamous cell lung carcinoma by inducing mitochondrial ASK1-dependent apoptosis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Chihara Y, Iizumi Y, Horinaka M, Watanabe M, Goi W, Morita M, Nishimoto E, Sowa Y, Yamada T, Takayama K, Sakai T.
  • 雑誌名: Int J Oncol. 巻: 56 ページ: 848-856
  • DOI: 10.3892/ijo.2020.4969
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ONO-7475, a Novel AXL Inhibitor, Suppresses the Adaptive Resistance to Initial EGFR-TKI Treatment in EGFR-Mutated Non?Small Cell Lung Cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Okura N, Nishioka N, Yamada T, Taniguchi H, Tanimura K, Katayama Y, Yoshimura A, Watanabe S, Kikuchi T, Shiotsu S, Kitazaki T, Nishiyama A, Iwasaku M, Kaneko Y, Uchino J, Uehara H, Horinaka M, Sakai T, Tanaka K, Kozaki R, Yano S, Takayama K.
  • 雑誌名: Clinical Cancer Research 巻: 26 号: 9 ページ: 2244-2256
  • DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-19-2321
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Synergistic effect of the inhibitors of RAF/MEK and AXL on KRAS-mutated ovarian cancer cells with high AXL expression. (2020)
  • 著者名/発表者名: Umemura S, Sowa Y, Iizumi Y, Kitawaki J, Sakai T.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 111 号: 6 ページ: 2052-2061
  • DOI: 10.1111/cas.14414
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Very long-term treatment with a Lactobacillus probiotic preparation, Lactobacillus Casei strain Shirota, suppresses weight loss in the elderly. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa H, Mutoh M, Yoshimura K, Fujii G, Nakamura T, Takeshita T, Wakabayashi K, Sakai T.
  • 雑誌名: Nutrients 巻: 12 号: 6 ページ: 1599-1599
  • DOI: 10.3390/nu12061599
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The HDAC inhibitor OBP-801 suppresses the growth of myxofibrosarcoma cells. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kawarazaki A, Horinaka M, Yasuda S, Kawashima H, Numajiri T, Sakai T.
  • 雑誌名: J BUON 巻: 25 ページ: 464-471
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sulforaphane enhances apoptosis induced by Lactobacillus pentosus strain S-PT84 via the TNFα pathway in human colon cancer cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yasuda S, Horinaka M, Sakai T.
  • 雑誌名: Oncol Lett. 巻: 18 ページ: 4253-4261
  • DOI: 10.3892/ol.2019.10739
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 多発性骨髄腫に対するRSK2、AKT二重阻害療法開発の理論的基盤 (2022)
  • 著者名/発表者名: 黒田純也, 塚本拓, 堀中真野, 酒井敏行
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
• [学会発表] ALK融合遺伝子陽性肺がんにおけるEGFRシグナル活性化を介したロルラチニブ初期治療抵抗性の解明とその克服 (2022)
  • 著者名/発表者名: 片山勇輝, 谷村恵子, 森本健司, 堀中真野, 酒井敏行, 小笹裕晃, 山田忠明
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
• [学会発表] RB活性化果実飲料の発見 (2022)
  • 著者名/発表者名: 増田光治, 堀中真野, 安田周祐, 森田美枝, 西幹栄美, 石川秀樹, 武藤倫弘, 酒井敏行
  • 学会等名: がん予防学術大会2022
• [学会発表] 新規がん予防標的GGCTは、がん細胞にHIF-1α発現を誘導して好気的解糖を促進する (2022)
  • 著者名/発表者名: 谷口恵香, 影山進, 茂山千愛美, 安藤翔太, 飯居宏美, 芦原英司, 堀中真野, 酒井敏行, 窪田成寿, 河内明宏, 中田晋
  • 学会等名: がん予防学術大会2022
• [学会発表] サリチル酸はヒト大腸がん細胞のRPS3に結合し、CDK4発現抑制と細胞周期のG1期停止を誘導する (2022)
  • 著者名/発表者名: 今井綾香, 堀中真野, 青野裕一, 飯泉陽介, 高倉秀樹, 小野寿子, 谷口恵香, 安田周祐, 西幹栄美, 石川秀樹, 武藤倫弘, 酒井敏行
  • 学会等名: がん予防学術大会2022
• [学会発表] 延命草成分オリドニンはp38とNF-κBを介して老化関連分泌現象を阻害する (2022)
  • 著者名/発表者名: 安田周祐, 堀中真野, 飯泉陽介, 後居和佳奈, 助野真美子, 酒井敏行
  • 学会等名: がん予防学術大会2022
• [学会発表] ALK融合遺伝子陽性肺がんにおけるJNK/c-Jun経路活性化を介したALK阻害薬抵抗性機構の解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 谷村恵子, 堀中真野, 米田和恵, 矢野聖二, 酒井敏行, 山田忠明
  • 学会等名: 第26回日本がん分子標的治療学会学術集会
• [学会発表] ALK融合遺伝子陽性肺がんにおけるEGFRシグナル活性化を介したLorlatinibの初期治療抵抗性機構の解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 片山勇輝, 谷村恵子, 森本健司, 堀中真野, 酒井敏行, 山田忠明
  • 学会等名: 第26回日本がん分子標的治療学会学術集会
• [学会発表] 延命草成分オリドニンはp38とNF-kBを介して老化関連分泌現象を阻害する (2022)
  • 著者名/発表者名: 安田周祐, 堀中真野, 飯泉陽介, 後居和佳奈, 助野真美子, 酒井敏行
  • 学会等名: 第21回分子予防環境医学研究会大会
• [学会発表] EGFR-T790M変異陽性肺がんの生物学的特徴に関する基礎的検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 片山勇輝, 西岡直哉, 大倉直子, 森本健司, 谷村恵子, 堀中真野, 酒井敏行, 矢野聖二, 山田忠明
  • 学会等名: 第25回日本がん分子標的治療学会学術集会
• [学会発表] ALK肺癌におけるALKとHER3の共阻害による新たな治療戦略 (2021)
  • 著者名/発表者名: 谷村恵子, 山田忠明, 米田和恵, 堀中真野, 酒井敏行, 上原久典, 矢野聖二, 片山量平
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 新規がん予防標的GGCTは、がん細胞にHIF-1α発現を誘導しワールブルク効果を促進する (2021)
  • 著者名/発表者名: 谷口恵香, 影山進, 茂山千愛美, 安藤翔太, 飯居宏美, 芦原英司, 堀中真野, 酒井敏行, 窪田成寿, 河内明宏, 中田晋
  • 学会等名: 第20回分子予防環境医学研究会大会
• [学会発表] 「先制医療」の実現に向けた戦略的研究 (2021)
  • 著者名/発表者名: 堀中真野, 酒井敏行
  • 学会等名: 第91回日本衛生学会学術総会
• [学会発表] 新規がん予防標的GGCTは、がん細胞にHIF-1α発現を誘導して好気性解糖を促進する (2021)
  • 著者名/発表者名: 谷口恵香, 影山進, 茂山千愛美, 安藤翔太, 飯居宏美, 芦原英司, 堀中真野, 酒井敏行, 河内明宏, 中田晋
  • 学会等名: 第91回日本衛生学会学術総会
• [学会発表] アスピリン、メサラジン併用による大腸がん予防効果の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 高倉英樹，堀中真野，今井綾香，武藤倫弘，酒井敏行
  • 学会等名: 第90回日本衛生学会学術総会
• [学会発表] スリンダク代謝体スリンダクスルホンの大腸癌細胞に対する新規標的分子の同定と作用機序の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 堀中真野，青野裕一，飯泉陽介，渡邉元樹，酒井敏行
  • 学会等名: 第23回日本がん分子標的治療学会学術集会
• [学会発表] スリンダク代謝体であるスリンダクスルホンによる大腸腺腫形成抑制作用の機序解明に向けた新規標的分子の同定 (2019)
  • 著者名/発表者名: 堀中真野，青野裕一，飯泉陽介，安田周祐，渡邉元樹，谷口知行，酒井敏行
  • 学会等名: 第26回日本がん予防学会総会
• [学会発表] Sulindac sulfone inhibits the mTORC1 pathway in colon cancer cells by directly targeting VDAC1 and VDAC2. (2019)
  • 著者名/発表者名: 青野裕一，堀中真野，飯泉陽介，安田周祐，渡邉元樹，酒井敏行
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [産業財産権] ＲＢ活性化食品組成物 (2022)
  • 発明者名: 酒井 敏行、堀中 真野、増田 光治
  • 権利者名: 京都府公立大学法人、築野食品工業株式会社
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2022-036535
  • 出願年月日: 2022