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ヌクレオチド除去修復機構解明に向けたケミカルアプローチ

研究課題

研究課題/領域番号 19H04265
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
審査区分 小区分63020:放射線影響関連
研究機関金沢大学

研究代表者

松永 司  金沢大学, 薬学系, 教授 (60192340)

研究分担者 若杉 光生  金沢大学, 薬学系, 准教授 (80345595)
後藤 享子  金沢大学, 薬学系, 准教授 (50180245)
猪部 学  国際医療福祉大学, 福岡薬学部, 教授 (10312414)
松浦 顕教  金沢大学, 薬学系, 博士研究員 (50836096)
研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2022-03-31
研究課題ステータス 完了 (2021年度)
配分額 *注記
17,030千円 (直接経費: 13,100千円、間接経費: 3,930千円)
2021年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円)
2020年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円)
2019年度: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円)
キーワードヌクレオチド除去修復 / ケミカルバイオロジー / 阻害剤 / タンパク質分解誘導剤 / 近位依存性ビオチン標識法 / 低分子化合物 / DNA損傷プローブ
研究開始時の研究の概要

本研究では、2つの方向の「ケミカルアプローチ」から、細胞内NER反応の解明に迫ることを目指す。具体的には、① 最近我々が見出した3種類のNER阻害化合物の作用機序を早期に解明して、NER因子の調節機構に関する新規知見を得る。② 最近我々が開発した「DNA損傷プローブ」を利用して、細胞内の多段階NER過程をステップごとに切り分けて各中間体を単離し、それぞれに含まれるタンパク質とそれらの翻訳後修飾状態を明らかにする。未知のNER関連因子や修飾反応の発見が期待できるだけでなく、各ステップの情報をつなぎ合わせることで細胞内NER反応の流れを動的に理解できると期待される。

研究成果の概要

本研究では、ヌクレオチド除去修復(nucleotide excision repair; NER)の高次なメカニズムの解明に向けて、ケミカルバイオロジーを利用した2つのアプローチを行った。まず、これまでに見出した3種のNER阻害化合物の作用機序を解析し、ERCC1分解誘導剤についてはポリユビキチン化に至るメカニズムを中心に解析し、パツリンとシコニンに関してはXPCとTFIIHのp62サブユニットとの相互作用の増強が関連する可能性を示唆した。また、NERの中間複合体の単離と構成因子の解析を目指して、新たに近位依存性ビオチン標識法導入し、NER因子と未知因子のビオチン標識と単離に成功した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では、これまでに同定した複数のNER阻害化合物の作用機序を概ね明らかにし、今後のNER研究で有用なツールになることを示すとともに、新たに導入したBioID法が画期的なNER解析技術となることを示した学術的意義は大きい。特に、両者を組み合わせることで、複雑な多段階NER反応のステップごとの中間複合体を単離・解析することができ、それらの情報をつなぎ合わせることでNERの動的メカニズムの理解につながる発展性はインパクトがあり、本研究成果の社会的意義は大きい。

報告書

(4件)
  • 2021 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2020 実績報告書
  • 2019 実績報告書
  • 研究成果

    (21件)

すべて 2022 2021 2020 2019 その他

すべて 雑誌論文 (8件) (うち国際共著 3件、 査読あり 7件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (10件) (うち招待講演 1件) 備考 (3件)

  • [雑誌論文] Camptothecin compromises transcription recovery and cell survival against cisplatin and ultraviolet irradiation regardless of transcription-coupled nucleotide excision repair2022

    • 著者名/発表者名
      Sakasai Ryo、Wakasugi Mitsuo、Matsui Tadashi、Sunatani Yumi、Saijo Masafumi、Matsunaga Tsukasa、Iwabuchi Kuniyoshi
    • 雑誌名

      DNA Repair

      巻: 113 ページ: 103318-103318

    • DOI

      10.1016/j.dnarep.2022.103318

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Mapping of the regions implicated in nuclear localization of multi-functional DNA repair endonuclease XPF-ERCC12022

    • 著者名/発表者名
      Akahori, R., Takamori, C., Wakasugi, M. and Matsunaga, T.
    • 雑誌名

      Genes Cells

      巻: In press 号: 5 ページ: 356-367

    • DOI

      10.1111/gtc.12932

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] ヌクレオチド除去修復反応の翻訳後修飾による高次調節2022

    • 著者名/発表者名
      若杉 光生、松永 司
    • 雑誌名

      生体の科学

      巻: 73 (2) ページ: 105-109

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [雑誌論文] CD28 confers CD4+ T cells with resistance to cyclosporin A and tacrolimus but to different degrees.2021

    • 著者名/発表者名
      Kawai, H., Yagyu, F., Terada, A. et al.
    • 雑誌名

      Asian Pac J Allergy Immunol.

      巻: -

    • DOI

      10.12932/ap-270820-0949

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Topoisomerase I-driven repair of UV-induced damage in NER-deficient cells2020

    • 著者名/発表者名
      Saha Liton Kumar、Wakasugi Mitsuo、Akter Salma、Prasad Rajendra、Wilson Samuel H.、Shimizu Naoto、Sasanuma Hiroyuki、Huang Shar-yin Naomi、Agama Keli、Pommier Yves、Matsunaga Tsukasa、Hirota Kouji、Iwai Shigenori、Nakazawa Yuka、Ogi Tomoo、Takeda Shunichi
    • 雑誌名

      Proceedings of the National Academy of Sciences

      巻: 117 号: 25 ページ: 14412-14420

    • DOI

      10.1073/pnas.1920165117

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Spironolactone-induced XPB degradation depends on CDK7 kinase and SCF<FBXL18> E3 ligase2019

    • 著者名/発表者名
      Ueda, M., Matsuura, K., Kawai, H., Wakasugi, M. and Matsunaga, T.
    • 雑誌名

      Genes to Cells

      巻: 24 号: 4 ページ: 284-296

    • DOI

      10.1111/gtc.12674

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] PDIP38/PolDIP2 controls the DNA damage tolerance pathways by increasing the relative usage of translesion DNA synthesis over template switching.2019

    • 著者名/発表者名
      Tsuda M, Ogawa S, Ooka M, Kobayashi K, Hirota K, Wakasugi M, Matsunaga T, Sakuma T, Yamamoto T, Chikuma S, Sasanuma H, Debatisse M, Doherty AJ, Fuchs RP, Takeda S
    • 雑誌名

      PLoS One

      巻: 14 号: 3 ページ: e0213383-e0213383

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0213383

    • NAID

      120006822506

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] DCAF7 is required for maintaining the cellular levels of ERCC1-XPF and nucleotide excision repair2019

    • 著者名/発表者名
      Kawara, H., Akahori, R., Wakasugi, M., Sancar, A., and Matsunaga, T
    • 雑誌名

      Biochem. Biophys. Res. Commun

      巻: 519 号: 1 ページ: 204-210

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2019.08.147

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] 紫外線誘発細胞死を防ぐ休止期固有のDNA損傷応答反応2021

    • 著者名/発表者名
      若杉光生、 宮口裕子、田中秀樹、武田莉紗、杉田恵理歌、山岸三恵、 石井利実、松永 司
    • 学会等名
      第64回日本放射線影響学会(WS-2: 紫外線誘発DNA損傷修復の包括的理解へ向けて)
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 休止期のNERギャップ中間体から生じるDSBの生成と修復機構の解析2021

    • 著者名/発表者名
      若杉光生、武井莉紗、宮口裕子、山岸三恵、田中秀樹、杉田恵理歌、石井利実、松永 司
    • 学会等名
      第26回DNA複製・組換え・修復ワークショップ
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] XPFの細胞内局在性に影響を及ぼす要因の解析2021

    • 著者名/発表者名
      赤堀 稜、高森千枝、若杉光生、松永 司
    • 学会等名
      第26回DNA複製・組換え・修復ワークショップ
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] DNA修復因子XPFの細胞内局在に影響を及ぼす新たな要因2021

    • 著者名/発表者名
      赤堀 稜、高森千枝、若杉光生、松永 司
    • 学会等名
      第44回日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] カンプトテシンは、TC-NERとは独立して、DNA損傷後の転写の回復を阻害し、シスプラチンや紫外線に対する殺細胞効果を増強する2021

    • 著者名/発表者名
      逆井 良 、若杉光生、松井 理、砂谷優実 、西條將文、松永 司 、岩淵邦芳
    • 学会等名
      第44回日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] スピロノラクトンで誘導されるXPB分解のメカニズム2019

    • 著者名/発表者名
      松永 司、若杉光生
    • 学会等名
      第78回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] 低分子化合物で誘導されるNER因子分解反応のメカニズム2019

    • 著者名/発表者名
      松永 司、上田将信、松浦顕教、柳生知輝、小田桐周平、河合秀彦、若杉光生
    • 学会等名
      第25回DNA複製・組換え・修復ワークショップ
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] ERCC1-XPFの新規相互作用因子DCAF7の機能解析2019

    • 著者名/発表者名
      赤堀 稜、川原弘明、若杉光生、Aziz Sancar、松永 司
    • 学会等名
      第25回DNA複製・組換え・修復ワークショップ
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] 休止期のNER依存的な二次的DNA損傷に対する応答反応におけるCAF-1の関与2019

    • 著者名/発表者名
      楠 拓真、松永 司、若杉光生
    • 学会等名
      日本放射線影響学会第62回大会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] 休止期のNERギャップ中間体で生じるExo1プロセッシングとDSB生成の生物影響2019

    • 著者名/発表者名
      若杉光生、宮口裕子、田中秀樹、武田莉紗、楠 拓真、杉田恵理歌、山岸三恵、石井利実、松永 司
    • 学会等名
      第42回日本分子生物学会年会・ワークショップ「多様なDNA損傷応答機構のトランスアクション -ゲノム不安定性の病態解明と治療応用-」
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [備考] 金沢大学 医薬保健研究域・薬学系 遺伝情報制御学研究室

    • URL

      https://www.p.kanazawa-u.ac.jp/~iden/index.html

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [備考] 金沢大学 医薬保健研究域・薬学系 遺伝情報制御学研究室

    • URL

      http://www.p.kanazawa-u.ac.jp/~iden/

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [備考] 松永研究室|遺伝情報制御学

    • URL

      http://www.p.kanazawa-u.ac.jp/~iden/index.html

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書

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公開日: 2019-04-18   更新日: 2023-01-30  

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