腹側被蓋野ドーパミンニューロンの活動と目標指向行動の動機づけの因果的関係

• 研究課題/領域番号: 19K03381
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分10040:実験心理学関連
• 研究機関: 福島県立医科大学
• 研究代表者: 井口 善生 福島県立医科大学, 医学部, 助教 (20452097)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 目標指向行動 / オペラント学習 / 動機づけ（モチベーション） / 行動経済学 / 中脳辺縁ドーパミン投射系 / ドーパミンD2受容体陽性細胞 / 化学遺伝学（ケモジェ ネティクス）システム / トランスジェニックラット / 化学遺伝学（ケモジェネティクス）システム / 腹側被蓋野ドーパミンニューロン / 欲求性目標指向行動 / 動機づけ / イオンチャネル型化学遺伝学ツール

研究開始時の研究の概要

VTAのDAニューロンの活動と目標指向行動の動機づけの間の因果的関係を，異なる事態との間で相互に比較・翻訳可能な程度に明瞭に描出することは，動機づけ過程に異常を来す精神疾患の病態解明やその治療法開発に繋がる重要な課題である。本研究は，ラットのオペラント条件づけに行動経済学的な視点を導入し，動機づけに関わる内在変数の推定を可能にする新たな強化スケジュールを確立する。また，最新の遺伝子改変技術を基盤として，VTA DAニューロンの活動を，一過的かつ両方向性に制御するためのツールを開発し，その最適化を図る。そして，DAニューロンの活動操作が動機づけ関連変数に与える影響を体系的に検討する。

研究成果の概要

D2R陽性の腹側被蓋野ドーパミンニューロンが目標指向行動の動機づけの制御においてはたす役割を検討した。そのために，化学遺伝学的手法を用いた標的ニューロンに特異的かつ可逆的な活動操作系と，ラットのオペラント行動の動機づけに関わる内在変数を推定する行動実験系を確立した。
組織化学，生化学および行動科学的な手法を有機的に組み合わせた研究を展開し，D2R陽性の腹側被蓋野ドーパミンニューロンが，側坐核コアへの投射を通じて報酬価格の増大にともなうモチベーションの維持において重要な役割を果たしていることを発見した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

中脳に起始するドーパミンニューロンが関与する生理機能や，その機能破たんに起因する疾患の病態は多様であり，発現分子に基づいた細胞集団の分離・同定と，それぞれの心理-行動機能の詳細な解析の重要性はますます高まっている。本研究は，D2Rを分子マーカーとする腹側被蓋野ドーパミンニューロンが，側坐核コアへの投射を通じて，報酬価格が増大したときのモチベーションの維持に関与していることを発見した。今後は，D2R以外のマーカーをもつ細胞集団の機能解析を同様の方法論ですすめることで，ドーパミン系に関する包括的理解と，動機づけプロセスが障害される精神-神経疾患の病態理解や治療法開発につながることが期待される。

研究成果

• [国際共同研究] The University of Lausanne(スイス)
• [雑誌論文] Catecholaminergic cell type-specific expression of Cre recombinase in knock-in transgenic rats generated by the Combi-CRISPR technology (2022)
  • 著者名/発表者名: Matsushita, N., Nishizawa, K., Kato, S., Iguchi, Y., Fukabori, R., Takeuchi, K., Miyasaka, Y., Mashimo, T., & Kobayashi, K.
  • 雑誌名: bioRxiv 巻: -
  • DOI: 10.1101/2022.04.13.488137
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Multimodal Functional Analysis Platform: 1. Ultrathin Fluorescence Endoscope Imaging System Enables Flexible Functional Brain Imaging (2021)
  • 著者名/発表者名: Osanai M, Miwa H, Tamura A, Kikuta S, Iguchi Y, Yanagawa Y, Kobayashi K, Katayama N, Tanaka T, & Mushiake H
  • 雑誌名: Optogenetics. Advances in Experimental Medicine and Biology 巻: 1293 ページ: 471-479
  • DOI: 10.1007/978-981-15-8763-4_31
  • ISBN: 9789811587627, 9789811587634
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Enhanced Retrieval of Taste Associative Memory by Chemogenetic Activation of Locus Coeruleus Norepinephrine Neurons (2020)
  • 著者名/発表者名: Fukabori R, Iguchi Y, Kato S, Takahashi K, Eifuku S, Tsuji S, Hazama A, Uchigashima M, Watanabe M, Mizuma H, Cui Y, Onoe H, Hikishima K, Yasoshima Y, Osanai M, Inagaki R, Fukunaga K, Nishijo T, Momiyama T, Benton R, & Kobayashi K
  • 雑誌名: The Journal of Neuroscience 巻: 40 号: 43 ページ: 8367-8385
  • DOI: 10.1523/jneurosci.1720-20.2020
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Maternal dietary imbalance between omega-6 and omega-3 fatty acids triggers the offspring’s overeating in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Sakayori N, Katakura M, Hamazaki K, Higuchi O, Fujii K, Fukabori R, Iguchi Y, Setogawa S, Takao K, Miyazawa T, Arita M, & Kobayashi K
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 3 号: 1 ページ: 1-13
  • DOI: 10.1038/s42003-020-01209-4
  • NAID: 120007169782
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sustaining temporal attention prevents habit expression during operant learning in rats (2020)
  • 著者名/発表者名: Lin Ziqiao、Nishikawa Hiromi、Iguchi Yoshio、Iwanami Akira、Kikuchi Mitsuru、Toda Shigenobu
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 10303-10303
  • DOI: 10.1038/s41598-020-67304-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Store-Operated Calcium Channels Are Involved in Spontaneous Slow Calcium Oscillations in Striatal Neurons (2019)
  • 著者名/発表者名: Kikuta Satomi、Iguchi Yoshio、Kakizaki Toshikazu、Kobayashi Kazuto、Yanagawa Yuchio、Takada Masahiko、Osanai Makoto
  • 雑誌名: Frontiers in Cellular Neuroscience 巻: 13 ページ: 1-9
  • DOI: 10.3389/fncel.2019.00547
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Enhanced aversive memory retrieval by chemogenetic activation of locus coeruleus norepinephrine neurons (2019)
  • 著者名/発表者名: Fukabori Ryoji、Iguchi Yoshio、Kato Shigeki、Takahashi Kazumi、Eifuku Satoshi...Momiyama Toshihiko、Benton Richard、Kobayashi Kazuto
  • 雑誌名: bioRxiv 巻: --
  • DOI: 10.1101/831313
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Cortico-basal ganglia loop circuits shifting during the learning acquisition process and functions of striatal projection pathways (学習獲得プロセスで変化する皮質基底核ループと線条体投射路の機能). (2022)
  • 著者名/発表者名: 小林和人・瀬戸川将・井口善生
  • 学会等名: 第95回日本薬理学会シンポジウム
• [学会発表] Toward a mereological understanding of brain functions starting from the striatum to support trial-and-error-based memory acquisition and habit formation (試行錯誤に基づく記憶獲得と習慣化を支える線条体を起点とした脳機能のメレオロジカルな理解に向けて). (2022)
  • 著者名/発表者名: 井口善生
  • 学会等名: 第99回日本生理学会大会
• [学会発表] Development of a new chemogenetic neuronal activation system based on insect ionotropic receptors. (2021)
  • 著者名/発表者名: Iguchi, Y., Fukabori, R., Kato, S., Takahashi, K., Eifuku, S. et al.
  • 学会等名: The 44th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
• [学会発表] Ionotropic receptor-mediated chemogenetic activation of LC neurons enhances conditioned memory retrieval through adrenergic receptor subtypes in the basolateral amygdala. (2021)
  • 著者名/発表者名: Fukabori, R., Iguchi, Y., Kato, S., Takahashi, K., Eifuku, S. et al.
  • 学会等名: The 44th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
• [学会発表] Role of the locus coeruleus-basolateral amygdalar noradrenergic projection in the retrieval of taste aversion memory in mice: a pharmacological and chemogenetic circuit manipulation study. (2021)
  • 著者名/発表者名: Iguchi, Y., Fukabori, R., Kato, S., & Kobayashi, K.
  • 学会等名: 日本動物心理学会第81回大会
• [学会発表] 味覚連合記憶の想起における青斑核ノルアドレナリン細胞の役割―ハエ嗅覚器由来のイオンチャネルを利用した新規神経活動活性化ツールによる検討― (2020)
  • 著者名/発表者名: 井口善生
  • 学会等名: 生理研研究会2020・行動の多様性を支える神経基盤とその動作様式の解明
  • 招待講演
• [学会発表] Novel knock-in rat lines created by the Combi-CRISPR method that express Cre recombinase specifically in the central catecholaminergic neurons. (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsushita N, Nishizawa K, Fukabori R, Hashimoto H, Iguchi Y, Kato S, Miyasaka Y, Mashimo T, Takeuchi K, & Kobayashi K
  • 学会等名: MBSJ2020 Online
• [学会発表] 青斑核ノルアドレナリン神経細胞の活動亢進による情動記憶の想起の促進：新規神経活動活性化ツールによる検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 井口善生・深堀良二・加藤成樹・高橋和巳・永福智志・辻真伍・挾間章博・内ケ島基政・渡辺雅彦・水間広・崔翼龍・尾上浩隆・疋島啓吾・八十島安伸・小山内実・稲垣良・福永浩司・西條琢真・籾山俊彦・リチャード＝ベントン・小林和人
  • 学会等名: 第52回東北生理談話会
• [学会発表] The individual history of reward learning and stress responsibility: resilience induced by contingency learning between action and reward. (2020)
  • 著者名/発表者名: Iguchi Y, Hikishima K, & Kobayashi K
  • 学会等名: The 43rd Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
• [学会発表] Development and application of the multimodal ultra-thin endoscope for analyzing neuronal circuits in the deep brain region. (2019)
  • 著者名/発表者名: Osanai, M., Ohkawa, N., Iguchi, Y., Yokose, J., Nakayama, S., Inokuchi, K., Kobayashi, K., Haga, Y., & Mushiake, H.
  • 学会等名: Neural Oscillation Conference 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Attempts to visualize neuronal activity by striatal cell type during various learning phases of stimulus discrimination. (2019)
  • 著者名/発表者名: Iguchi, Y., & Kobayashi, K.
  • 学会等名: 新学術領域研究「人工知能と脳科学」第7回領域会議
• [学会発表] Innately induced palatable feeding by dietary imbalance of essential fatty acids. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sakayori, N., Higuchi, O., Fukabori, R. Iguchi, Y., Setogawa, S., Eitsuka, T., Miyazawa, T., & Kobayashi, K.
  • 学会等名: The 42th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society (Neuro2019)
• [学会発表] Chemogenetic inhibition of ventral tegmental area dopamine neurons reveals multidimensional roles in motivated behavior reinforced by natural reward. (2019)
  • 著者名/発表者名: Iguchi, Y., Kato, S., Nishizawa, K., & Kobayashi, K.
  • 学会等名: The 42th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society (Neuro2019)
• [学会発表] Enhanced retrieval of learned emotional memory by chemogenetic activation of locus coeruleus noradrenergic neurons. (2019)
  • 著者名/発表者名: Iguchi, Y., & Kobayashi, K.
  • 学会等名: The 19th Annual Meeting of JSNP
  • 招待講演
• [備考] 昆虫のにおい受容体を用いたほ乳類脳神経細胞の新たな活動操作技術の開発とその応用
  • URL: https://www.fmu.ac.jp/univ/kenkyuseika/research/202011091.html