| 研究課題/領域番号 |
19K05693
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分37010:生体関連化学
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
山田 剛史 大阪大学, 産業科学研究所, 助教 (80633263)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
390千円 (直接経費: 300千円、間接経費: 90千円)
2021年度: 130千円 (直接経費: 100千円、間接経費: 30千円)
2020年度: 130千円 (直接経費: 100千円、間接経費: 30千円)
2019年度: 130千円 (直接経費: 100千円、間接経費: 30千円)
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| キーワード | 核酸 / 有機合成 / 低分子 / トリヌクレオチドリピート / RNA / DNA / オリゴマー / ミスマッチ塩基対 / 分子認識 / ケミカルバイオロジー |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本申請研究では、神経変性疾患の原因となる異常伸長した(CXG)nリピートが形成するヘアピン構造をテンプレートとして、ヘアピン構造に結合して自発的にオリゴマー化し、リピートヘアピンを高度に安定化する分子の開発を目指す。(CGG)nリピートヘアピン上で二量化する低分子NCD-CC(論文報告済み)をリード化合物として、リピートヘアピンをテンプレートにオリゴマー化する低分子NCD-SSを開発する。さらに、リピート認識部位、オリゴマー化部位の変更を行い、脆弱X症候群に代表される、リピート病一般への幅広い応用を目指した低分子群を開発する。
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| 研究成果の概要 |
本申請研究は、神経変性疾患の原因となる異常伸長した(CXG)nリピートが形成するヘアピン構造に着目し、「ヘアピン構造に結合して自発的にオリゴマー化する分子の開発」による「疾患の原因となる長鎖リピートの選択的認識」を目的とした。結果、当初考えていたCGGリピートテンプレートオリゴマー化する分子は合成できなかったものの、研究期間中に新規に合成したNAダイマーにより、「長鎖リピートの選択的認識」を達成した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究の成果であるNAダイマーは、CAGリピートDNA・RNAの両方に結合する、これまでになかったタイプのRNA結合性低分子であり、重篤な神経変性疾患であるCAGリピート関連病の発症・重篤化の機構を明らかにするための分子プローブとして期待される。さらに近年、国内外でRNA標的低分子創薬が急速に進んでいるが、RNA－低分子複合体の具体例が少ないこと、低分子とRNAの複合体構造予測が困難である点が、RNA標的低分子創薬のボトルネックになっている。NAダイマーはその貴重な具体例であり、今後、複合体構造を明らかにしていくことでRNA標的低分子創薬を推進するリード化合物となることが期待される。
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