脂肪酸結合タンパク質によるエピゲノム制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 19K05899
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分38050:食品科学関連
• 研究機関: 東北医科薬科大学
• 研究代表者: 山本 由似 東北医科薬科大学, 医学部, 助教 (80635087)
• 研究分担者: 大和田 祐二 東北大学, 医学系研究科, 教授 (20292211)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2019年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
• キーワード: FABP / FABP3 / 多価不飽和脂肪酸 / 抑制性介在神経 / 抑制性介在ニューロン / パルブアルブミン / GAD67 / GABA / ペリニューロナルネット / エピゲノム

研究開始時の研究の概要

発育期（胎児期から乳幼児期）の低栄養暴露により、エピゲノム変化（DNAメチル化やヒストン修飾）が招来される。この変化は成長後も維持され、発達障害などの様々な疾患への感受性に影響を与える。この時期のエピゲノム変化は、一生を通じて持続し、次の世代へも影響を及ぼし得る。多価不飽和脂肪酸の過不足がエピゲノム変化の一因と考えられているが、その分子機構は不明である。本研究の目的は、細胞内脂肪酸輸送体の脂肪酸結合タンパク質（FABP）によって制御される神経細胞の脂質恒常性維持が、生涯を通じたエピゲノム制御にどのような意義を持つのか検証することである。

研究成果の概要

発育期の脂質恒常性の変化と、成長後の神経可塑性異常の関連が示唆されている。本研究では、発育期の環境変化に特に脆弱な抑制性介在ニューロンとアストロサイトにおける、脂質代謝異常と神経可塑性変化の関連性を検証した。
本研究では主に以下の結果を得た。1．抑制性介在ニューロンの脂肪酸結合タンパク質（FABP）が、新生児期大脳において神経突起伸長に関与し、行動表出に影響を及ぼすこと。2．アストロサイトのFABPが、エピゲノム修飾を介して遺伝情報制御に寄与し、アストロサイトの神経可塑性制御に重要な役割を果たすことを明らかにした。
以上の成果は、精神疾患や健康医学領域の研究発展に貢献することが期待される。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究により、発達期脳内脂質環境の変化が、新たなタンパク質相互作用を生み出し、エピゲノム修飾に影響を及ぼすことが示唆される。今後さらに詳細な解析を加えることで、FABPが関与する発達障害の病態解明、治療創薬の開発に大きく貢献できると考える。

研究成果

• [雑誌論文] Ndufs4 ablation decreases synaptophysin expression in hippocampus (2021)
  • 著者名/発表者名: Shil Subrata Kumar、Kagawa Yoshiteru、Umaru Banlanjo Abdulaziz、Nanto-Hara Fumika、Miyazaki Hirofumi、Yamamoto Yui、Kobayashi Shuhei、Suzuki Chitose、Abe Takaaki、Owada Yuji
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1
  • DOI: 10.1038/s41598-021-90127-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fatty acid‐binding protein 5 limits the generation of Foxp3+ regulatory T cells through regulating plasmacytoid dendritic cell function in the tumor microenvironment (2021)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Shuhei、Wannakul Tunyanat、Sekino Kaname、Takahashi Yu、Kagawa Yoshiteru、Miyazaki Hirofumi、Umaru Banlanjo Abdulaziz、Yang Shuhan、Yamamoto Yui、Owada Yuji
  • 雑誌名: International Journal of Cancer 巻: 150 号: 1 ページ: 152-163
  • DOI: 10.1002/ijc.33777
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Possible involvement of fatty acid binding proteins in psychiatric disorders (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Y, Owada Y
  • 雑誌名: Anatomical Science International 巻: - 号: 3 ページ: 333-342
  • DOI: 10.1007/s12565-020-00598-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fatty acid binding protein 3 regulates differentiation of IgM-producing plasma cells. (2020)
  • 著者名/発表者名: Shuhei Kobayashi, Hai The Phung, Shunichi Tayama, Yoshiteru Kagawa, Hirofumi Miyazaki, Yui Yamamoto, Takashi Maruyama, Naoto Ishii, Yuji Owada
  • 雑誌名: The FEBS Journal 巻: In Press 号: 4 ページ: 1130-1141
  • DOI: 10.1111/febs.15460
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] FABP7 Regulates Acetyl-CoA Metabolism Through the Interaction with ACLY in the Nucleus of Astrocytes (2020)
  • 著者名/発表者名: Kagawa Y, Umaru BA, Shima H, Ito R, Zama R, Islam A, Kanno S, Yasui A, Sato S, Jozaki K, Shil SK, Miyazaki H, Kobayashi S, Yamamoto Y, Kogo H, Shimamoto-Mitsuyama C, Sugawara A, Sugino N, Kanamori M, Tominaga T, Yoshikawa T, Fukunaga K, Igarashi K, Owada Y
  • 雑誌名: Molecular Neurobiology 巻: 57 号: 12 ページ: 4891-4910
  • DOI: 10.1007/s12035-020-02057-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Role of Fatty Acid Binding Protein 7 in Spinal Cord Astrocytes in a Mouse Model of Experimental Autoimmune Encephalomyelitis (2019)
  • 著者名/発表者名: Kamizato Kenyu、Sato Sho、Shil Subrata Kumar、Umaru Banlanjo A.、Kagawa Yoshiteru、Yamamoto Yui、Ogata Masaki、Yasumoto Yuki、Okuyama Yuko、Ishii Naoto、Owada Yuji、Miyazaki Hirofumi
  • 雑誌名: Neuroscience 巻: - ページ: 120-129
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2019.03.050
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] FABP7 Protects Astrocytes Against ROS Toxicity via Lipid Droplet Formation (2019)
  • 著者名/発表者名: Islam Ariful、Kagawa Yoshiteru、Miyazaki Hirofumi、Shil Subrata Kumar、Umaru Banlanjo A.、Yasumoto Yuki、Yamamoto Yui、Owada Yuji
  • 雑誌名: Molecular Neurobiology 巻: - 号: 8 ページ: 5763-5779
  • DOI: 10.1007/s12035-019-1489-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 脂肪酸結合蛋白質3が内側前頭前野の発達に与える影響 (2022)
  • 著者名/発表者名: 山本 由似
  • 学会等名: 第127回日本解剖学会全国学術集会
• [学会発表] Role of fatty acid-binding protein 3 on the development of the medial prefrontal cortex (2022)
  • 著者名/発表者名: 山本 由似
  • 学会等名: 第95回日本薬理学会年会
• [学会発表] Fatty acid binding protein 3 (FABP3) in the anterior cingulate cortex modulates the methylation status of the glutamic acid decarboxylase67 promoter region (2021)
  • 著者名/発表者名: Yui Yamamoto
  • 学会等名: 71th Annual Meeting Korean Association of Anatomists
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] FABP3はパルブアルブミン陽性介在ニューロンの成熟を制御する (2021)
  • 著者名/発表者名: 山本 由似
  • 学会等名: 日本解剖学会 第67回東北・北海道連合支部学術集会
• [学会発表] Effect of fatty acid binding protein 3 on parvalbumin expression and perineuronal net formation (2021)
  • 著者名/発表者名: 山本 由似
  • 学会等名: 第126回日本解剖学会全国学術集会・第98回日本生理学会大会合同大会
• [学会発表] 脂肪酸結合タンパク質３欠損による前帯状皮質におけるパルブアルブミン発現とペリニューロナルネット形成異常 (2021)
  • 著者名/発表者名: 山本 由似
  • 学会等名: 第94回日本薬理学会年会
• [学会発表] 外部環境変化に応答する局所神経回路の可塑性と高次脳機能 (2020)
  • 著者名/発表者名: 山本由似
  • 学会等名: 第125回日本解剖学会学術総会全国学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 脂肪酸結合タンパク質3（FABP3）が前帯状皮質におけるパルブアルブミン発現とペリニューロナルネット形成に及ぼす影響 (2020)
  • 著者名/発表者名: 山本由似
  • 学会等名: 第125回日本解剖学会学術総会全国学術集会
• [学会発表] Alteration of parvalbumin expression and perineuronal nets formation in the anterior cingulate cortex of Fabp3 KO mice (2020)
  • 著者名/発表者名: 山本由似
  • 学会等名: 第93回日本薬理学会年会
• [学会発表] Fatty acid binding protein 3 (FABP3) in the anterior cingulate cortex modulates the methylation status of the glutamic decarboxylase67 promoter region (2019)
  • 著者名/発表者名: 山本由似
  • 学会等名: 60th International Conference on the Bioscience of Lipids
• [備考] 東北医科薬科大学医学部解剖学
  • URL: https://www.tohoku-mpu.ac.jp/medicine/lab/kaibou/
• [備考] 東北大学大学院医学系研究科器官解剖学分野
  • URL: https://organ-anatomy.med.tohoku.ac.jp/
• [備考] researchmap
  • URL: https://researchmap.jp/yuiyama
• [備考] 東北医科薬科大学 解剖学
  • URL: http://www.tohoku-mpu.ac.jp/medicine/lab/kaibou/