セントロメアDNAメチル化が保証する生殖細胞発生システムの検証

• 研究課題/領域番号: 19K05956
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分38060:応用分子細胞生物学関連
• 研究機関: 北里大学
• 研究代表者: 山崎 大賀 北里大学, 北里大学メディカルセンター, 上級研究員 (90524231)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2020年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2019年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: DNAメチル化 / エピゲノム編集 / セントロメア / 生殖細胞 / 初期胚発生 / ペリセントロメア

研究開始時の研究の概要

本研究は生殖細胞に特徴的なセントロメアDNA低メチル化の生物学的機能を明らかにすることを目的としている。エピゲノム編集によってセントロメア特異的にDNAメチル化を亢進させた生殖細胞を作製し、この生殖細胞の発生動態を追跡することで、生殖細胞形成におけるセントロメアDNAメチル化機能について解析を行う。

研究成果の概要

本研究では特定のゲノム配列におけるDNAメチル化状態を改変する事が可能なエピゲノム編集技術を確立し、マウス受精卵に応用することで初期胚発生に重要な役割を果たすDNAメチル化修飾の解析を行った。その結果、生殖細胞内において本来低メチル化状態を示すセントロメアのDNAメチル化を人為的に高メチル化状態に操作したマウス受精卵において著しい発生障害を認めた。以上から、セントロメアのDNA低メチル化はマウス初期胚発生において重要なエピゲノムとして機能している可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本解析手法は特定ゲノム配列のエピゲノムと、それに関与する生物学的事象との因果関係を明らかにする事が可能であり、本研究によって実際の実施例が示された事は特筆すべき成果である。また、本手法は学術的な知見を得るための手法のみならず、遺伝子発現制御を介した疾患治療などの応用研究につながる可能性を秘めている事から今後の発展が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Toward the Development of Epigenome Editing-Based Therapeutics: Potentials and Challenges. (2023)
  • 著者名/発表者名: Ueda J, Yamazaki T, Funakoshi H.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 24 号: 5 ページ: 4778-4778
  • DOI: 10.3390/ijms24054778
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Targeted DNA Methylation in Mouse Early Embryos (2023)
  • 著者名/発表者名: Taiga Yamazaki, Yu Hatano, Noritada Kobayashi & Kazuo Yamagata
  • 雑誌名: Methods in Molecular Biology 巻: 2577 ページ: 243-254
  • DOI: 10.1007/978-1-0716-2724-2_17
  • ISBN: 9781071627235, 9781071627242
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of Roxadustat on Erythropoietin Production in the Rat Body (2022)
  • 著者名/発表者名: Yasuoka Yukiko,Izumi Yuichiro,Fukuyama Takashi,Omiya Haruki,Pham Truyen D.,Inoue Hideki,Oshima Tomomi,Yamazaki Taiga,Uematsu Takayuki,Kobayashi Noritada,Shimada Yoshitaka,Nagaba Yasushi,Yamashita Tetsuro,Mukoyama Masashi,Sato Yuichi,Wall Susan M.,Sands Jeff M.,Takahashi Noriko,Kawahara Katsumasa,Nonoguchi Hiroshi
  • 雑誌名: Molecules 巻: 27 号: 3 ページ: 1119-1119
  • DOI: 10.3390/molecules27031119
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Effects of Angiotensin II on Erythropoietin Production in the Kidney and Liver (2021)
  • 著者名/発表者名: Yasuoka Yukiko、Izumi Yuichiro、Fukuyama Takashi、Inoue Hideki、Oshima Tomomi、Yamazaki Taiga、Uematsu Takayuki、Kobayashi Noritada、Shimada Yoshitaka、Nagaba Yasushi、Mukoyama Masashi、Sato Yuichi、Sands Jeff M、Kawahara Katsumasa、Nonoguchi Hiroshi
  • 雑誌名: Molecules 巻: 26 号: 17 ページ: 5399-5399
  • DOI: 10.3390/molecules26175399
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Erythropoietin production by the kidney and the liver in response to severe hypoxia evaluated by Western blotting with deglycosylation (2020)
  • 著者名/発表者名: Yukiko Yasuoka, Takashi Fukuyama, Yuichiro Izumi, Yushi Nakayama, Hideki Inoue, Kengo Yanagita, Tomomi Oshima, Taiga Yamazaki, Takayuki Uematsu 2, Noritada Kobayashi 2, Yoshitaka Shimada 5, Yasushi Nagaba, Masashi Mukoyama, Tetsuro Yamashita, Yuichi Sato, Jeff M Sands, Katsumasa Kawahara, Hiroshi Nonoguchi
  • 雑誌名: Physiol Rep. 巻: 12 号: 12
  • DOI: 10.14814/phy2.14485
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Editing DNA Methylation in Mammalian Embryos. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki T, Hatano Y, Taniguchi R, Kobayashi N, Yamagata K.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 21 号: 2 ページ: 637-637
  • DOI: 10.3390/ijms21020637
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] マウスES細胞増殖におけるセントロメアDNAメチル化機能 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山崎大賀, 谷口稜弥, 波多野裕, 小林憲忠, 山縣一夫
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] マウス初期胚特異的なセントロメア構造および機能の分子機序の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 谷口稜弥, 波多野裕, 山﨑大賀, 舛本寛, 小布施力史, 山縣一夫
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Listeria monocytogenes感染におけるHIF-1活性化因子Mint3を介した自然免疫応答機構の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 植松崇之, 山﨑大賀, 小林憲忠, 井上純一郎, 清木元治, 坂本毅治
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [図書] 生殖細胞特異的DNAメチル化状態の理解に向けたエピゲノム編集技術の開発, Medical Science Digest 2019年8月号 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山﨑 大賀・山縣 一夫
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: ニュー・サイエンス社
• [産業財産権] ヘリコバクター・ピロリ除菌後の患者が胃癌を発症するリスクを評価する方法及びそのためのキット (2022)
  • 発明者名: 福山 隆,小林憲忠,山﨑大賀 他
  • 権利者名: 学校法人北里研究所
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2022