イヌAR複合体を起点としたホルモン療法抵抗性前立腺がん診断・治療戦略の創出

• 研究課題/領域番号: 19K06390
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分42020:獣医学関連
• 研究機関: 日本獣医生命科学大学
• 研究代表者: 落合 和彦 日本獣医生命科学大学, 獣医学部, 准教授 (30550488)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: イヌ / 前立腺がん / アンドロゲン受容体 / SGTA / REIC/Dkk-3 / REIC/Dkk3 / AR signaling

研究開始時の研究の概要

本申請課題においては、ヒトで問題となっているホルモン療法抵抗性前立腺がんと若年期での去勢というイヌ独特なライフスタイルによって生じるホルモン療法難治性イヌ前立腺がんの病態近似に着目する。去勢イヌで前立腺がん発症機構が解明できればヒト前立腺がんがホルモン療法抵抗性を獲得する機構の解明に繋がると考え、前立腺がん発症起点となるアンドロゲン受容体（AR）の成熟機構に関わる因子を中心に生化学・細胞生物学的手法を用いて精査する。

研究成果の概要

ヒトで難治性のアンドロゲン受容体シグナル（ARシグナル）非依存前立腺は、去勢条件下で生じるイヌのホルモン療法抵抗性前立腺がん病態と近似しており、イヌ前立腺がんの発症・難治化メカニズム解明の意義は大きい。
申請者は、アンドロゲン非依存条件下で起こるイヌのARシグナル伝達機構を解明するために、イヌAR全長をクローニングし、各種実験に供してきた。その中で、イヌARに存在するグルタミン（Q）の繰り返し数がARシグナル伝達機構におよぼす影響について、細胞生物学的に検証した。この機構を調節する因子としてのREIC/Dkk-2およびSGTAの役割についても検証した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

イヌは去勢により雄性ホルモン分泌の遮断を行うにもかかわらず、雄性ホルモン誘導性の前立腺がんを発症する。このメカニズム解明はヒト前立腺がんのうち、ホルモン療法に抵抗性を示す難治性症例の病態解明に繋がることが期待される。本申請課題では、イヌのアンドロゲン受容体がもつ構造多型がアンドロゲン受容体シグナル伝達におよぼす影響について解析した。また、本機構に対する、がん抑制遺伝子REIC/Dkk-3およびコシャペロン分子であるSGTA分子の関与についても解析した。

研究成果

• [雑誌論文] In vitro anticancer effects of alpelisib against PIK3CA-mutated canine hemangiosarcoma cell lines (2022)
  • 著者名/発表者名: Maeda M, Ochiai K, Michishita M, Morimatsu M, Sakai H, Kinoshita N, Sakaue M, Onozawa E, Azakami D, Yamamoto M, Ishioka K, Sadahira T, Watanabe M, Tanaka Y.
  • 雑誌名: Oncology Reports 巻: 47 号: 4 ページ: 84-84
  • DOI: 10.3892/or.2022.8295
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Primary pulmonary diffuse large B-cell lymphoma associated with feline leukaemia virus infection in a young cat (2022)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa K, Nagashima T, Machida Y, Yasuda A, Yoshida K, Fujita M, Ochiai K, Azakami D, Michishita M.
  • 雑誌名: JFMS Open Rep . 巻: 8 号: 1 ページ: 205511692210742-205511692210742
  • DOI: 10.1177/20551169221074240
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Subleukaemic T-Lymphoblastic Leukaemia in a Horse. (2021)
  • 著者名/発表者名: Michishita M, Shibata R, Machida Y, Matsumoto M, Ochiai K, Azakami D.
  • 雑誌名: J Comp Pathol 巻: 188 ページ: 21-25
  • DOI: 10.1016/j.jcpa.2021.08.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of Nestin in the Progression of Canine Mammary Carcinoma. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshimura H, Moriya M, Yoshida A, Yamamoto M, Machida Y, Ochiai K, Michishita M, Nakagawa T, Matsuda Y, Takahashi K, Kamiya S, Ishiwata T
  • 雑誌名: Vet Pathol. 巻: 58 号: 5 ページ: 994-1003
  • DOI: 10.1177/03009858211018656
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel canine isocitrate dehydrogenase 1 mutation Y208C attenuates dimerization ability (2020)
  • 著者名/発表者名: Kawakami S, Michishita M, Sakaue M, Morimatsu M, Uemura M, Kashiwagi N, Maeda M, Machida Y, Azakami D, Egusa AS, Onozawa E, Ishioka K, Watanabe M, Tanaka Y, Omi T, Ochiai K.
  • 雑誌名: Oncology Letters 巻: 20 号: 6 ページ: 351-351
  • DOI: 10.3892/ol.2020.12214
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dkk3/REIC, an N-glycosylated Protein, Is a Physiological Endoplasmic Reticulum Stress Inducer in the Mouse Adrenal Gland (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujita, H., Bando, T., Oyadomari, S., Ochiai, K., Watanabe, M., Kumon, H. & Ohuchi, H.
  • 雑誌名: Acta Medica Okayama 巻: 74 号: 3 ページ: 199-208
  • DOI: 10.18926/AMO/59950
  • NAID: 120006862792
  • URL: https://ousar.lib.okayama-u.ac.jp/59950
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tumor suppressor REIC/Dkk-3 and its interacting protein SGTA inhibit glucocorticoid receptor to nuclear transport (2020)
  • 著者名/発表者名: Iwata T, Sadahira T, Ochiai K, Ueki H, Sasaki T, Haung P, Araki M, Watanabe T, Nasu Y, Watanabe M.
  • 雑誌名: Experimental and Therapeutic Medicine 巻: 20 号: 2 ページ: 1739-1745
  • DOI: 10.3892/etm.2020.8819
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chronic Basophilic Leukaemia in a Dog. (2019)
  • 著者名/発表者名: Azakami D, Saito A, Ochiai K, Ishiwata T, Takahashi K, Kaji N, Kaji D, Kaji N, Michishita M.
  • 雑誌名: Journal of Comparative Pathology 巻: 166 ページ: 5-8
  • DOI: 10.1016/j.jcpa.2018.10.170
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metabolite profiling in sphere-forming cells from canine mammary adenocarcinoma cell lines using gas chromatography-mass spectrometry (2019)
  • 著者名/発表者名: Michishita M, Saito N, Nozawa S, Furumoto R, Nakagawa T, Sato T, Ochiai K, Azakami D, Katayama K, Nakahira R, Tazaki H, Machida Y, Ishiwata T.
  • 雑誌名: Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ 巻: 81 号: 9 ページ: 1238-1248
  • DOI: 10.1292/jvms.19-0194
  • NAID: 130007701651
  • ISSN: 0916-7250, 1347-7439
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Canine histiocytic sarcoma cell lines with SHP2 p.Glu76Gln or p.Glu76Ala mutations are sensitive to allosteric SHP2 inhibitor SHP099. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tani H, Kurita S, Miyamoto R, Ochiai K, Tamura K, Bonkobara M.
  • 雑誌名: Veterinary and Comparative Oncology 巻: - 号: 2 ページ: 161-168
  • DOI: 10.1111/vco.12524
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The canine RAD51 mutation leads to the attenuation of interaction with PALB2. (2019)
  • 著者名/発表者名: Uemura M, Ochiai K, Morimatsu M, Michishita M, Onozawa E, Azakami D, Uno Y, Yoshikawa Y, Sasaki T, Watanabe M, Omi T.
  • 雑誌名: Veterinary and Comparative Oncology 巻: - 号: 2 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1111/vco.12542
  • 査読あり
• [学会発表] 癌抑制遺伝子Brca2のイントロン1における発現調節機構の解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 上妻 創, 吉川 泰永, 森松 正美, 落合 和彦, 折野 宏一
  • 学会等名: 第164回日本獣医学会学術集会
• [学会発表] がん関連遺伝子の細胞内相互作用解析から見えてくるもの (2021)
  • 著者名/発表者名: 落合和彦
  • 学会等名: 第164回日本獣医学会学術集会 生理・生化学分科会/臨床分科会（小動物）合同シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] イヌとヒトで異なるRAD51分子構造がDNA相同組換え修復効率におよぼす影響の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 植村 光希, 落合 和彦, 道下 正貴, 吉川 泰永, 前田 まりか, 森松 正美, 近江 俊徳, 田中 良和
  • 学会等名: 第164回日本獣医学会学術集会
• [学会発表] 市販GS製剤による猫コロナウイルス増殖抑制効果の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 田中 良和, 林田 真琴, 落合 和彦, 前田 まりか, 廣瀬 紗千, 田辺 愛理, 野中 柚希, 久保田 匠, 豊島 麻美子, 大矢 真里奈, 川越 美琴, 薩見 春輝, 石川 創
  • 学会等名: 第163回日本獣医学会学術集会
• [学会発表] p53変異イヌ乳腺腫瘍細胞株CTB-m2の性状解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 柏木 伸旭, 落合 和彦, 植村 光希, 前田 まりか, 道下 正貴, 森松 正美, 近江 俊徳, 田中 良和
  • 学会等名: 第163回日本獣医学会学術集会
• [学会発表] イヌ乳腺腫瘍細胞株に対するHER2阻害薬の効果の検証 (2020)
  • 著者名/発表者名: 大竹 真優, 石黒(大沼) 俊名, 落合 和彦, 木崎 景一郎
  • 学会等名: 第163回日本獣医学会学術集会
• [学会発表] イヌRAD51変異が複合体形成におよぼす影響の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 植村光希, 落合和彦, 森松正美, 柏木伸旭, 宇埜友美子, 道下正貴, 呰上大吾, 小野沢栄里, 近江俊徳
  • 学会等名: 第162回日本獣医学会学術集会
• [学会発表] BRCA2のC末端RAD51結合領域におけるRAD51との結合に影響を与えるアミノ酸残基の同 定 (2019)
  • 著者名/発表者名: 吉川泰永, 森松正美, 落合和彦, 田中杏里咲, 折野宏一
  • 学会等名: 第162回日本獣医学会学術集会
• [学会発表] がん抑制遺伝子p53に変異を有するイヌ乳腺腫瘍細胞に対する血管新生阻害薬の抗腫瘍効果 の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中沢綾香, 石黒(大沼)俊名, 落合和彦, 森松正美, 木崎景一郎
  • 学会等名: 第162回日本獣医学会学術集会
• [学会発表] 新規の犬前立腺癌細胞株CHP-2に対するRAF阻害剤GDC-0879の抗腫瘍活性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 小林 正典, 大竹陽奈, 齊藤千祥, 長島智和, 落合和彦, 田村恭一, 道下正貴, 盆子原誠, 堀達也, 河上栄一
  • 学会等名: 第162回日本獣医学会学術集会
• [備考] 日本獣医生命科学大学 生命科学総合研究センター
  • URL: https://www.nvlu.ac.jp/research-center/