精巣特異的ヒストンH3tが染色体高次構造に果たす役割の解明

• 研究課題/領域番号: 19K06452
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分42040:実験動物学関連
• 研究機関: 旭川医科大学
• 研究代表者: 上田 潤 旭川医科大学, 医学部, 准教授 (80450394)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 精子形成 / クロマチン / エピジェネティクス / 男性不妊症 / ヒストンバリアント / ヒストン・コード / ヒストンコード / 精子形成過程

研究開始時の研究の概要

ヒトを含む多くの真核生物は、精子や卵子などの配偶子を形成する過程で減数分裂を行い、遺伝的多様性を獲得する。我々は精巣に特異的に発現するヒストンH3バリアントであるH3tが精子形成過程に必須であることを明らかにした。即ち、H3t遺伝子を欠損すると雄は不妊となり、無精子症を呈する。しかし、H3tは成熟精子からは最終的になくなる。このことからH3tは精子を作るためだけに必要なヒストンであると言えるが、H3tが精子形成過程でどのように機能しているかは未だ不明な点が多い。本研究では、H3tがどのような分子と相互作用することで染色体の高次構造や機能を制御しているのかを明らかにすることを目的として行う。

研究成果の概要

多くの真核生物は、配偶子を形成する過程で減数分裂を行い、遺伝的多様性を得る。精巣に特異的に発現するヒストンであるH3tは精子形成過程に必須であり、H3tを欠損すると無精子症になる（Ueda他, Cell Reports, 2017）。本研究では、H3tの染色体での機能を明らかにすることを目的として行い、翻訳後修飾されたH3.1/H3.2よりも、H3tにより強く結合する分子を同定することに成功した(Cheng他, eLife, 2020)。また、不妊治療を行う胚培養士らと、精子頭部をリアルタイムで計測しつつ顕微授精を行うことの重要性を論じた総説を発表した（Itoi他,Zygote, 2021）。

研究成果の学術的意義や社会的意義

翻訳後修飾されたH3tにより強く結合する分子を同定できたことは、エピジェネティクスの階層性を理解する上で意義は大きい。一方で、抗H3t抗体では詳細な解析が技術的に困難であることも同時に明らかとなった。また、バリアント同士のアミノ酸配列が非常に似通っているため、質量分析でも区別できないことも判明した。これらの諸問題を解決するため、我々は新規モデルマウスの開発を行った。期間内に開発したマウスの結果を発表することはできなかったが、次に繋がる成果になったものと考えている。今後はこのマウスを用いて、精巣を用いたH3tの生化学的解析を行い、H3tの機能の本質に迫っていけるものと考えている。

研究成果

• [国際共同研究] The University of Toronto(カナダ)
• [国際共同研究] University of Toronto(カナダ)
• [雑誌論文] Mutant GNAS limits tumor aggressiveness in established pancreatic cancer via antagonizing the KRAS-pathway (2022)
  • 著者名/発表者名: Kawabata Hidemasa、Ono Yusuke、Tamamura Nobue、Oyama Kyohei、Ueda Jun、Sato Hiroki、Takahashi Kenji、Taniue Kenzui、Okada Tetsuhiro、Fujibayashi Syugo、Hayashi Akihiro、ほか
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: 57 号: 3 ページ: 208-220
  • DOI: 10.1007/s00535-021-01846-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Importance of real-time measurement of sperm head morphology in intracytoplasmic sperm injection (2021)
  • 著者名/発表者名: Itoi Fumiaki, Miyamoto Toshinobu, Himaki Takehiro, Honnma Hiroyuki, Sano Miho, Ueda Jun
  • 雑誌名: Zygote 巻: 30 号: 1 ページ: 9-16
  • DOI: 10.1017/s0967199421000307
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A critical role of STING-triggered tumor-migrating neutrophils for anti-tumor effect of intratumoral cGAMP treatment (2021)
  • 著者名/発表者名: Nagata Marino、Kosaka Akemi、Yajima Yuki、Yasuda Syunsuke、Ohara Mizuho、Ohara Kenzo、Harabuchi Shohei、Hayashi Ryusuke、Funakoshi Hiroshi、Ueda Jun、Kumai Takumi、Nagato Toshihiro、Oikawa Kensuke、Harabuchi Yasuaki、Esteban Celis、Ohkuri Takayuki、Kobayashi Hiroya
  • 雑誌名: Cancer Immunology, Immunotherapy 巻: epub 号: 8 ページ: 2301-2312
  • DOI: 10.1007/s00262-021-02864-0
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Effects of CREG1 on age-associated metabolic phenotypes and renal senescence in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto M, Goto A, Endo Y, Sugimoto M, Ueda J, and Yamashita H
  • 雑誌名: Int. J. Mol. Sci. 巻: 22 号: 3 ページ: 1276-1276
  • DOI: 10.3390/ijms22031276
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Protocadherin-7 contributes to maintenance of bone homeostasis through regulation of osteoclast multinucleation (2020)
  • 著者名/発表者名: Kim Hyunsoo、Takegahara Noriko、Walsh Matthew C.、Ueda Jun、Fujihara Yoshitaka、Ikawa Masahito、Choi Yongwon
  • 雑誌名: BMB Reports 巻: 53 号: 9 ページ: 472-477
  • DOI: 10.5483/bmbrep.2020.53.9.050
  • NAID: 120006957460
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Forced expression of miR-143 and -145 in cardiomyocytes induces cardiomyopathy with a reductive redox shift (2020)
  • 著者名/発表者名: Ogawa Kota、Noda Akiko、Ueda Jun、Ogata Takehiro、Matsuyama Rumiko、Nishizawa Yuji、Qiao Shanlou、Iwata Satoru、Ito Morihiro、Fujihara Yoshitaka、Ichihara Masatoshi、Adachi Koichi、Takaoka Yuji、Iwamoto Takashi
  • 雑誌名: Cellular & Molecular Biology Letters 巻: 25 号: 1 ページ: 40-40
  • DOI: 10.1186/s11658-020-00232-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Structural basis for histone variant H3tK27me3 recognition by PHF1 and PHF19 (2020)
  • 著者名/発表者名: Cheng Dong, Reiko Nakagawa, Kyohei Oyama, Yusuke Yamamoto, Weilian Zhang, Aiping Dong, Yanjun Li, Yuriko Yoshimura, Hiroyuki Kamiya, Jun-Ichi Nakayama, Jun Ueda, Jinrong Min
  • 雑誌名: Elife 巻: 9
  • DOI: 10.7554/elife.58675
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Digital PCR-based plasma cell-free DNA mutation analysis for early-stage pancreatic tumor diagnosis and surveillance (2020)
  • 著者名/発表者名: Okada T, Mizukami Y, Ono Y, Sato H, Hayashi A, Kawabata H, Koizumi K, Masuda S, Teshima S, Takahashi K, Katanuma A, Omori Y, Iwano H, Yamada M, Yokochi T, Asahara S, Kawakubo K, Kuwatani M, Sakamoto N, Enomoto K, Goto T, Sasajima J, Fujiya M, Ueda J, Matsumoto S, Taniue K, Sugitani A, Karasaki H, Okumura T
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 55 号: 12 ページ: 1183-1193
  • DOI: 10.1007/s00535-020-01724-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] 脂肪組織特異的CREG1-Tgマウスを利用した老化研究 (2020)
  • 著者名/発表者名: 橋本理尋、上田潤、山下均
  • 雑誌名: 月刊「細胞」2020年10月号 （北隆館） 巻: 52 ページ: 41-45
  • NAID: 40022426640
• [雑誌論文] Defined oocyte collection time is critical for reproducible in vitro fertilization in rats of different strains. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hino C, Ueda J, Funakoshi H, Matsumoto S.
  • 雑誌名: Theriogenology. 巻: 144 ページ: 146-151
  • DOI: 10.1016/j.theriogenology.2020.01.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] IgSF11 regulates osteoclast differentiation through association with the scaffold protein PSD-95 (2020)
  • 著者名/発表者名: Kim Hyunsoo、Takegahara Noriko、Walsh Matthew C.、Middleton Sarah A.、Yu Jiyeon、Shirakawa Jumpei、Ueda Jun、Fujihara Yoshitaka、Ikawa Masahito、Ishii Masaru、Kim Junhyong、Choi Yongwon
  • 雑誌名: Bone Research 巻: 8 号: 1 ページ: 5-5
  • DOI: 10.1038/s41413-019-0080-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Normal B cell development and Pax5 expression in Thy28/ThyN1-deficient mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Kitaura Fusako、Yuno Miyuki、Fujita Toshitsugu、Wakana Shigeharu、Ueda Jun、Yamagata Kazuo、Fujii Hodaka
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 14 号: 7 ページ: e0220199-e0220199
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0220199
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Contour-Aware Residual W-Net for Nuclei Segmentation (2019)
  • 著者名/発表者名: Sushmita Das, Ankur Deka, Yuji Iwahori, M. K. Bhuyan, Takashi Iwamoto, Jun Ueda
  • 雑誌名: Procedia Computer Science, Elsevier 巻: 159 ページ: 1479-1488
  • DOI: 10.1016/j.procs.2019.09.318
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Classification of Benign or Malignant Cell Nuclei using Nucleolus (2019)
  • 著者名/発表者名: Noriaki Kobayashi, Yuji Iwahori, Takashi Iwamoto, Jun Ueda, Boonserm Kijsirikul, Aili Wang.
  • 学会等名: 7th International Conference on Smart Computing and Artificial Intelligence
  • 国際学会
• [学会発表] Classification of Cell Nuclei using CNN Features (2019)
  • 著者名/発表者名: Yuji Iwahori, Yuya Tsukada, Takashi Iwamoto, Kenji Funahashi, Jun Ueda, M. K. Bhuyan.
  • 学会等名: 18th IEEE/ACIS International Conference on Computer and Information Science
  • 国際学会
• [学会発表] 核小体を用いた細胞核の良性・悪性分類 (2019)
  • 著者名/発表者名: 小林典晃，岩堀祐之，上田潤，岩本隆司
  • 学会等名: SSII 2019 第25回画像センシングシンポジウム
• [学会発表] Contour-Aware Residual W-Net for Nuclei Segmentation (2019)
  • 著者名/発表者名: Sushmita Das, Ankur Deka, Yuji Iwahori, M. K. Bhuyan, Takashi Iwamoto, Jun Ueda
  • 学会等名: 23rd International Conference on Knowledge-Based and Intelligent Information & Engineering Systems
  • 国際学会
• [学会発表] 精巣特異的ヒストンバリアントH3tの減数分裂進行過程での役割解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 上田潤
  • 学会等名: 第10回加藤記念研究助成報告交流会
• [学会発表] チャタテムシ大量発生事例についての報告 (2019)
  • 著者名/発表者名: 日野千紘，早川寿行，大森塁，千葉博信，鮫沢俊則，橋本理尋，上田潤，齊藤幸裕，松本成史
  • 学会等名: 第53回日本実験動物技術者協会総会in松山
• [備考] 上田 潤 (Jun Ueda) - マイポータル - researchmap
  • URL: https://researchmap.jp/wiz/?lang=ja
• [備考] 上田 潤 (Jun Ueda) - マイポータル - researchmap
  • URL: https://researchmap.jp/wiz
• [備考]
  • URL: https://researchmap.jp/wiz