ユビキチン-プロテアソーム系を介したCpGアイランドの制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 19K06621
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分43050:ゲノム生物学関連
• 研究機関: 国立研究開発法人理化学研究所
• 研究代表者: 伊藤 伸介 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, 研究員 (50612115)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: ポリコーム / 遺伝子発現制御 / CpGアイランド / プロテアソーム / ユビキチン / SKP1A / ポリユビキチン化 / CGI / エピジェネティクス

研究開始時の研究の概要

哺乳類ゲノムの転写開始点付近に多く存在するCpGアイランド (CGI)は、エピジェネティック修飾のプラットフォームとして寄与して遺伝子発現制御を担っているが、エピジェネティック修飾を適切に導入する機構は不明な点が多い。CGIを認識するCXXCドメインを含有するKDM2Bを中心として解析し、KDM2Bが選択的に20%のCGIにポリコーム群複合体をリクルートするメカニズム、一方で残りの80%のCGIからポリコーム群複合体を排除するメカニズムを解析し、CGIエピゲノム制御のメカニズムを解明することを目指す。

研究成果の概要

PRC1のサブ複合体の一つであるPRC1.1は、Fboxタンパク質KDM2B、SCFユビキチンリガーゼの構成因子SKP1、RINGフィンガータンパク質RING1-PCGF1をもつE3リガーゼを形成する。これまでにPRC1.1にSKP1が存在する意義、およびPRC1.1のE3リガーゼの標的分子は不明であった。我々は、PRC1.1が非ヒストンタンパク質のユビキチン化基質を同定し、その基質分解を介したCpGアイランドのエピゲノム制御、及び転写活性化に寄与することを見出した。研究成果は、論文投稿準備中である。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では、ポリユビキチン化を介したポリコームノ分解という独自の概念を導入し、抑制された遺伝子がどのようにして活性化されるのかの解明に繋がる成果と考えている。本研究からPRC1.1がゲノム上のCGIをスキャンニングして、適切な場所では結合が維持され、不適切な場所では自己によるポリユビキチン化後にプロテアソームにより分解されるという適材適所の選択圧がかかっている事が示唆された。とりわけ、細胞が発生・分化のように状態を大きく変化する時、このPRC1.1のポリユビキチン化機能が重要になると考えている。

研究成果

• [国際共同研究] University of Oxford(英国)
• [国際共同研究] University of Copenhagen(デンマーク)
• [国際共同研究] University of Copenhagen(デンマーク)
• [国際共同研究] オックスフォード大学(英国)
• [雑誌論文] Variant PCGF1-PRC1 links PRC2 recruitment with differentiation-associated transcriptional inactivation at target genes (2021)
  • 著者名/発表者名: Sugishita Hiroki、Kondo Takashi、Ito Shinsuke、Nakayama Manabu、Yakushiji-Kaminatsui Nayuta、Kawakami Eiryo、Koseki Yoko、Ohinata Yasuhide、Sharif Jafar、Harachi Mio、Blackledge Neil P.、Klose Robert J.、Koseki Haruhiko
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 号: 1 ページ: 5341-5341
  • DOI: 10.1038/s41467-021-24894-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Enhancers are activated by p300/CBP activity-dependent PIC assembly, RNAPII recruitment, and pause release (2021)
  • 著者名/発表者名: Takeo Narita, Shinsuke Ito, Yoshiki Higashijima, Wai Kit Chu, Katrin Neumann, Jonas Walter, Shankha Satpathy, Tim Liebner, William B Hamilton, Elina Maskey, Gabriela Prus, Marika Shibata, Vytautas Iesmantavicius, Joshua M Brickman, Konstantinos Anastassiadis, Haruhiko Koseki, Chunaram Choudhary
  • 雑誌名: Molecular Cell 巻: 21 号: 10 ページ: 2166-2182.e6
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2021.03.008
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Synergy between Variant PRC1 Complexes Defines Polycomb-Mediated Gene Repression (2019)
  • 著者名/発表者名: Fursova NA, Blackledge NP, Nakayama M, Ito S, Koseki Y, Farcas AM, King HW, Koseki H, Klose RJ.
  • 雑誌名: Molecular Cell 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 1020-1036
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2019.03.024
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Polycomb-proteasome axis shapes the epigenetic landscape of CpG islands (2019)
  • 著者名/発表者名: 伊藤伸介
  • 学会等名: エピジェネティクス研究会