| 研究課題/領域番号 |
19K06982
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分47010:薬系化学および創薬科学関連
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| 研究機関 | 星薬科大学 |
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研究代表者 |
横江 弘雅 星薬科大学, 薬学部, 助教 (10613622)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | 全合成 / 脱芳香族化 / スピロ環化 / 薬剤耐性 / アルカロイド / ジスピロ環 / 熱力学的安定性 / 異性化 / 脱芳香化 / スピロ環 / ジアステレオ選択的 / 薬剤耐性克服効果 / ドミノ反応 / 連続スピロ |
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| 研究開始時の研究の概要 |
抗癌剤に対する腫瘍の耐性化は、癌化学療法上の解決すべき喫緊の課題である。そこで、新規薬剤耐性克服作用剤の創出を念頭に、ピロロアゾシンインドールアルカロイド類の網羅的不斉全合成を計画した。これを実現する為に、鍵中間体を設定し、ここから派生的に標的天然物へと至る合成計画を立案した。鍵中間体は、連続スピロ化合物の C-7 位に不斉点を構築することで誘導できる。前駆体の合成には、申請者が独自に開発した、二つの四級炭素と連続スピロ環骨格を一挙に、且つジアステレオ選択的に構築する手法が適用可能である。最後に、シクロプロパン環またはラクトン環の構築を経て目的天然物群の網羅的な不斉全合成を目指す。
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| 研究成果の概要 |
抗癌剤に対する腫瘍の耐性化は、癌化学療法上の解決すべき喫緊の課題である。そこで、新規薬剤耐性克服作用剤の創出を目指して、ピロロアゾシンインドールアルカロイド類の網羅的不斉全合成を計画した。鍵反応の前駆体となる N-アリールプロピオルアミドは、Strauss らの多成分連結反応により再現性良く合成ですることができた。次いで、鍵反応である脱芳香族化を伴ったダブルスピロ環化反応により、目的のジスピロ環化合物を収率よく合成することに成功した。さらに、数工程を経て導いたヨウ素体を用いて分子内８員環形成反応を行い、アゾカン部を含む天然物の４環性骨格を構築することができた。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
鍵中間体の合成に用いるジアステレオ選択的なドミノダブルスピロ環化反応は、二つの四級炭素と連続スピロ環骨格を一挙に、且つ立体選択的に構築可能である点が特色である。その有用性にもかかわらず、全世界的にみても前例がなく、独創的である。本反応を、網羅的不斉全合成、非天然型誘導体の合成へと応用することは、薬剤耐性克服作用剤の開発につながり、意義深い。また近年、三次元性や新規性に優れているという理由から、創薬現場で二環性スピロ骨格が注目され始めているが、三環性スピロ化合物は、次世代のスピロ骨格として位置付けることができる。新たな創薬シーズ創出の基盤となることから社会的意義が高いと考えられる。
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