抗NLRP3インフラマソーム・抗線維化作用を併せ持つ天然物を活用した薬剤開発

• 研究課題/領域番号: 19K07076
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分47030:薬系衛生および生物化学関連
• 研究機関: 富山県薬事総合研究開発センター
• 研究代表者: 本田 裕恵 富山県薬事総合研究開発センター, その他部局等, 副主幹研究員 (10463134)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: NLRP3インフラマソーム / カンゾウ / イソリクイリチゲニン / NASH / インフラマソーム / IL-1β / 線維化

研究開始時の研究の概要

近年、糖尿病等の生活習慣病は、免疫系の破綻に伴う慢性の持続性炎症を基盤として発症・進展することが明らかになりつつある。最近、申請者はイソリクイリチゲニン（ILG）が強いNLRP3インフラマソーム活性化抑制作用を持ち、高脂肪食摂餌糖尿病マウスの内臓脂肪組織の慢性炎症を改善しインスリン抵抗性を改善すること、また内臓脂肪組織線維化を抑制することを明らかにした。これらを踏まえ本研究では、ILGの標的分子を解明し、NLRP3インフラマソーム関連疾患である2型糖尿病やそれに関連する線維化疾患（非アルコール性脂肪性肝炎：NASH）の予防法や治療法の開発を目指す。

研究成果の概要

我々は、甘草成分イソリクイリチゲニン（ILG）がNLRP3インフラマソーム活性化阻害作用を持つことを見出してきた。本研究は、1. ILGのインフラマソーム抑制効果の作用機序の解明と、2. ILGのNASHモデルマウスでの有効性の検証を目的としている。
1. ATPase活性を持つILGの標的候補タンパクについて、ILGとの結合性を示すデータを得た。また、ILGはATPとタンパクとの結合を阻害しなかった。ATPase活性への影響について継続して検討中である。
2. CDAHFD摂餌誘導型のNASHモデルマウスにおいて、ILG混餌により組織学的に肝臓の線維化が部分的に抑制され、病態の改善が認められた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

今回我々はILGの標的候補タンパクを絞り込み、ILGとの結合性を示すデータを一部取得できた。今後さらに標的タンパクとしての妥当性を検証し、標的タンパクと同定することができれば、ILGの医薬品シーズとしての有用性にエビデンスが加わり、新たな創薬ターゲットを得ることができる可能性がある。NASHについては現在承認されている治療薬は存在しないことから、新たな創薬シーズとなる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Betulin Attenuates TGF-β1- and PGE₂-Mediated Inhibition of NK Cell Activity to Suppress Tumor Progression and Metastasis in Mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Ogasawara Masaru、Yamasaki-Yashiki Shino、Hamada Masahiro、Yamaguchi-Miyamoto Tomomi、Kawasuji Toru、Honda Hiroe、Yanagibashi Tsutomu、Ikutani Masashi、Watanabe Yasuharu、Fujimoto Ryota、Matsunaga Takayuki、Nakajima Noriyuki、Nagai Yoshinori、Takatsu Kiyoshi
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 45 号: 3 ページ: 339-353
  • DOI: 10.1248/bpb.b21-00921
  • NAID: 130008165815
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 年月日: 2022-03-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Isoliquiritigenin Attenuates Adipose Tissue Inflammation and Metabolic Syndrome by Modifying Gut Bacteria Composition in Mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Ishibashi Riko、Furusawa Yukihiro、Honda Hiroe、Watanabe Yasuharu、Fujisaka Shiho、Nishikawa Miyu、Ikushiro Shinichi、Kurihara Shin、Tabuchi Yoshiaki、Tobe Kazuyuki、Takatsu Kiyoshi、Nagai Yoshinori
  • 雑誌名: Molecular Nutrition & Food Research 巻: - 号: 10 ページ: 2101119-2101119
  • DOI: 10.1002/mnfr.202101119
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Bidirectional Crosstalk Between Neutrophils and Adipocytes Promotes Adipose Tissue Inflammation (2019)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Y, Nagai Y, Honda H, Okamoto N, Yanagibashi T, Ogasawara M, Yamamoto S, Imamura R, Takasaki I, Hara H, Sasahara M, Arita M, Hida S, Taniguchi S, Suda T, Takatsu K.
  • 雑誌名: FASEB J. 巻: 33(11) 号: 11 ページ: 11821-11835
  • DOI: 10.1096/fj.201900477rr
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] イソリクイリチゲニンによる腸内細菌叢の変動を介したメタボリックシンドロームの改善 (2022)
  • 著者名/発表者名: 石橋 璃子、古澤 之裕、本田 裕恵、渡邉 康春、藤坂 志帆、戸邉 一之、高津 聖志、栗原 新、田渕 圭章、長井 良憲
  • 学会等名: 日本農芸学会2022年度
• [学会発表] イソリクイリチゲニンによる腸内細菌叢の変動を介したメタボリックシンドロームの改善 (2022)
  • 著者名/発表者名: 石橋璃子, 古澤之裕, 本田裕恵, 渡邉康春, 藤坂志帆, 戸邉一之, 高津聖志, 栗原新, 田渕圭章, 長井良憲
  • 学会等名: 日本薬学会第142年会大会
• [学会発表] A licorice-derived ingredient ameliorates metabolic syndrome through the alteration of gut microbiota (2021)
  • 著者名/発表者名: Riko Ishibashi, Yukihiro Furusawa, Hiroe Honda, Yoshinori Nagai
  • 学会等名: 第50回日本免疫学会学術集会
• [備考] 富山県薬事総合研究開発センター
  • URL: https://www.pref.toyama.jp/1285/kurashi/kenkou/iryou/1285/index.html
• [備考] 富山県薬事総合研究開発センター
  • URL: http://www.pref.toyama.jp/branches/1285/
• [産業財産権] カンゾウエキス及びその製造方法、並びに、腸内細菌調整用組成物、腸管バリア機能増強組成物、抗肥満用組成物、抗糖尿病用組成物、及びNLRP3インフラマソーム活性制御組成物 (2021)
  • 発明者名: 長井良憲、古澤之裕、髙津聖志、本田裕恵、他
  • 権利者名: 長井良憲、古澤之裕、髙津聖志、本田裕恵、他
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2021-178401
  • 出願年月日: 2021