嚢胞性線維症特異的スプライスバリアント発現調節機序の解明と新規治療戦略の開発

• 研究課題/領域番号: 19K07114
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分47040:薬理学関連
• 研究機関: 崇城大学
• 研究代表者: 首藤 恵子 崇城大学, 薬学部, 講師 (70510692)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 嚢胞性線維症 / SIGIRR / スプライスバリアント / IL-37 / 化合物探索 / 嚢胞性線維症（CF） / HDAC3 / ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）阻害 / スプライススイッチ / ZIP2

研究開始時の研究の概要

嚢胞性線維症（CF）は慢性気道炎症や粘液貯留を特徴とし、平均寿命約40歳の予後不良の遺伝性疾患である。これまでに申請者は、炎症制御や粘液産生に関与する２つの分子の変異体の発現がCF細胞特異的に上昇することを見出した。そこで本研究では、それら２つの分子の変異体発現調節メカニズムの解明と、変異体発現を絶対定量可能な評価系を用いて世界中の有用天然物由来の化合物を用いてスクリーニングを行い、新たな創薬に向けた基礎的検討を行う。

研究成果の概要

嚢胞性線維症（CF）は慢性呼吸器炎症を呈する難治性疾患であるが、その一因として、病原微生物に対する免疫応答に重要なToll様受容体（TLRs）のシグナル過剰活性化が報告されている。抗炎症性サイトカインのIL-37をリガンドとするSIGIRRはTLRの炎症性シグナルを抑制する膜貫通タンパク質であり、CF気道上皮細胞では、SIGIRRのスプライスバリアントによりその正常型 （WT-SIGIRR） の細胞膜上発現が抑制されていることが明らかとなった。
そこで本研究では、WT-SIGIRRの細胞膜上発現を回復させるため、その発現を特異的に誘導する新規化合物の探索を行ったところ、分子X阻害剤が同定された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

CF気道上皮細胞おいて分子X阻害剤によりWT-SIGIRRを特異的に発現誘導する事は、分子X family阻害剤が持つ細胞毒性等の副作用を軽減しながらIL-37による抗炎症作用を回復させる為に有用である可能性が示唆された。
本知見は、抗炎症分子SIGIRRを強力に発現誘導する標的を明らかにした初めての報告であり、CF気道炎症に対する新たな治療戦略を提起するものである。

研究成果

• [雑誌論文] Azithromycin Inhibits Constitutive Airway Epithelial Sodium Channel Activation <i>in Vitro</i> and Modulates Downstream Pathogenesis <i>in Vivo</i> (2020)
  • 著者名/発表者名: Haruka Fujikawa, Taise Kawakami, Ryunosuke Nakashima, Aoi Nasu, Shunsuke Kamei, Hirofumi Nohara, Yuka Eto, Keiko Ueno-Shuto, Toru Takeo, Naomi Nakagata, Mary Ann Suico, Hirofumi Kai, Tsuyoshi Shuto.
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 43 号: 4 ページ: 725-730
  • DOI: 10.1248/bpb.b19-01091
  • NAID: 130007825345
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 年月日: 2020-04-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Higher blood uric acid in female humans and mice as a protective factor against pathophysiological decline of lung function (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujikawa H, Sakamoto Y, Masuda N, Oniki K, Kamei S, Nohara H, Nakashima R, Maruta K, Kawakami T, Eto Y, Takahashi N, Takeo T, Nakagata N, Watanabe H, Otake K, Ogata Y, Tomioka NH, Hosoyamada M, Takada T, Ueno-Shuto K , Suico MA, Kai H, Saruwatari J, Shuto T.
  • 雑誌名: Antioxidants 巻: 9 号: 5 ページ: 387-387
  • DOI: 10.3390/antiox9050387
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intratracheal GLP-1 receptor agonist treatment up-regulates mucin via p38 and exacerbates emphysematous phenotype in mucus hypersecretory obstructive lung diseases. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hirofumi Nohara, Ryunosuke Nakashima, Shunsuke Kamei, Haruka Fujikawa, KeikoUeno-Shuto, Taisei Kawakami, Yuka Eto, Mary Ann Suico, Jian-DongLi, Hirofumi Kai, Tsuyoshi Shuto.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 524 号: 2 ページ: 332-339
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.01.081
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The<I> DsbA-L</I> gene is associated with respiratory function of the elderly via its adiponectin multimeric or antioxidant properties. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kentaro Oniki, Hirofumi Nohara, Ryunosuke Nakashima, Yui Obata, Narumi Muto, Yuki Sakamoto, Keiko Ueno-Shuto, Tadashi Imafuku, Yu Ishima, Hiroshi Watanabe, Toru Maruyama, Koji Otake, Yasuhiro Ogata, Mary Ann Suico, Hirofumi Kai, Tsuyoshi Shuto, and Junji Saruwatari.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 5973-5973
  • DOI: 10.1038/s41598-020-62872-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 正常および慢性閉塞性肺疾患モデルにおける抗ウイルス免疫抑制分子 PD-L1 の発現変動 (2021)
  • 著者名/発表者名: 林恵、中嶋竜之介、高橋 宜暉、那須 葵、岸本 朋樹、首藤 恵子、Mary Ann Suico、甲斐 広文、首藤 剛
  • 学会等名: 第38回日本薬学会九州山口支部大会