| 研究課題/領域番号 |
19K07220
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分47060:医療薬学関連
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| 研究機関 | 岡山大学 |
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研究代表者 |
合葉 哲也 岡山大学, 医歯薬学域, 准教授 (00231754)
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| 研究分担者 |
北村 佳久 就実大学, 薬学部, 教授 (40423339)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2022年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2021年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2020年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | 個別化投与 / GABA / 抗不安薬 / TrkB / KCC2 / 投与設計 / PK/PD / 中枢神経系 / 神経栄養因子受容体 / 中枢抑制 / 個別化医療 / PKPD / 腎不全 / 中枢抑制作用 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本研究は、患者状態とそれに伴う薬物感受性の変化を考慮にいれた薬物の用法用量調節法の確立を目指すものである。応募者は既に先行知見として、腎不全時に伴う抗不安鎮静薬の中枢作用の増強を見出している。そこで本研究では、腎不全病態モデル動物と培養細胞を用いる実験手法によって、抗不安鎮静薬の標的部位である中枢GABA作動性シナプスの機能変化と腎不全の関係を、特にシナプス機能に影響を与える神経細胞の電解質バランス維持調節機構に焦点をあてて、組織レベル、細胞レベル、分子レベルで精査し明らかにする。くわえて、末梢臓器の影響の中枢伝播機構についても、求心性神経刺激の関与を中心に検討を加える。
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| 研究成果の概要 |
中枢神経系の薬物感受性は末梢臓器の機能不全に伴い変動する。本研究では、腎不全モデル動物を用いた実験系を用い、中枢抑制薬フェノバルビタールの薬理効果を対象に、その変動機構を詳細に検討した。その結果、薬物作用標的のGABA受容体には直接的な機能変化は生じないものの、神経細胞の電解質輸送タンパク質KCC2に発現量低下が認められ、更にこの発現調節機構の上流に位置する神経栄養因子受容体タンパク質TrkBにリン酸化の亢進が示された。したがって、KCC2の発現低下が中枢抑制性薬物に対する中枢感受性の中心的変動機構であり、その発現調節を司るTrkBのリン酸化プロセスが薬物感受性の決定因子であると考えられた。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
薬物療法の個別化至適化は、疾病からの迅速な回復と患者の生活の質のより一層の向上に資するものであり、そしてこうした医療が提供されることで、医療費や社会保障費の抑制・削減、更に省資源化が果たされる。本研究では、特に中枢抑制薬について、その標的組織の薬物感受性の変動機序と変動の決定因子を明らかにした。今回の研究成果に基づき、感受性変動機構の理解が更に深まることで、薬物療法の個別化至適化の高度化が進み、これまで以上に迅速な疾病回復と患者生活の質の向上が図られることが強く期待される。
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