| 研究課題/領域番号 |
19K07334
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分48030:薬理学関連
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| 研究機関 | 大阪医科薬科大学 |
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研究代表者 |
坂田 宗平 大阪医科薬科大学, 医学部, 准教授 (40528006)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2021年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2020年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2019年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
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| キーワード | アセチルコリン受容体 / 筋弛緩薬 / パンクロニウム / キメラタンパク質 / ゼブラフィッシュ / 筋弛緩剤 / 阻害剤 / 立体構造変化 / 非天然アミノ酸 / タンパク質の立体構造変化 / イオンチャネル / 遺伝コード拡張法 / タンパク質の立体構造 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
ニコチン性アセチルコリン受容体(nAChR)は神経細胞や筋（神経筋接合部）において細胞間の情報伝達に中心的な役割を担っている。本研究課題では光の照射によりクロスリンクを形成する物質(photocrosslinker)を遺伝コード拡張法を用いて、nAChRが開口する分子メカニズムの解明を目指す。遺伝コード拡張法を用いた受容体の研究は例が少なく、受容体の動作にア関する新たな知見が得られることが期待される。
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| 研究成果の概要 |
パンクロニウムは筋弛緩薬の一つであり、筋に発現しているアセチルコリン受容体(nAChR)をブロックする。これまでパンクロニウムは細胞外のリガンド結合サイトに拮抗的に作用すると想定されていたが詳細な検討はされてこなかった。本研究では当初、遺伝コード拡張法を用いてパンクロニウムが結合するか検索する予定であったが、研究の過程でより簡便にキメラタンパク質を作成することで結合部位を調べることが可能であることを発見し、結合部位を調べたところ、膜貫通部分もしくは細胞内部分がパンクロニウムの感受性に重要であることを発見した。本研究はパンクロニウムがnAChRの拮抗薬ではないことを示した初めて研究である。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
これまでパンクロニウムがnAChRをブロックするメカニズムは不明瞭であったが、本研究ではキメラタンパク質を用いて、パンクロニウムはリガンド結合サイトとは異なる場所に結合してnAChRの機能を阻害していることを明らかにした。本研究はパンクロニウムの作用機序を明らかにした初めての研究である。今後、同じ方法により他の筋弛緩薬の作用機序が明らかになることが期待される。
パンクロニウムは筋弛緩薬の一つであり、筋弛緩薬は全身麻酔に必須である。今後、多くの筋弛緩薬の作用機序が解明されれば、新たな筋弛緩薬の開発に繋がることが期待される。
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