| 研究課題/領域番号 |
19K07358
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分48040:医化学関連
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| 研究機関 | 関西医科大学 |
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研究代表者 |
井上 明俊 関西医科大学, 医学部, 助教 (50709152)
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| 研究分担者 |
寿野 良二 関西医科大学, 医学部, 准教授 (60447521)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | 痒み / Cryo EM SPA / 構造解析 / GRPR / NMBR / GPCR / クライオ電顕 / 機能性抗体作製 / がん / 結晶構造解析 / 抗体医薬 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
近年、脊髄においてGRPやNMBを介した痒み特異的な中枢シグナル経路が発見され、痒み治療の新たなターゲットとして注目されている。本研究では立体構造認識抗体を足場とした独自の結晶化手法を用いて、GPCRファミリーである中枢痒み受容体（GRPR、NMBR）のX線結晶解析を行い、痒み治療薬開発に重要な情報を得ることを目的とする。GRPRは肺がんや大腸がんなどの様々ながんにおいて過剰発現し、がん細胞の増殖や分化に関わる発がん因子でもある。本研究で作製するGRPRの立体構造認識抗体から阻害活性を持つものをスクリーニングし、がんの抗体医薬としての有用性を検証する。
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| 研究成果の概要 |
G蛋白質共役受容体(GPCR)ファミリーであるGRPRとNMBRは、脊髄において痒み特異的な神経伝達を担う「中枢痒み受容体」として働く。このためGRPRやNMBRはアトピー性皮膚炎などの慢性掻痒の治療薬開発における重要なターゲットであり、創薬に向けた構造情報の解明が求められている。本研究では独自の手法で熱安定性の高い様々な不活性固定型変異体を作製し、単分散性のよいGRPRやNMBRの精製を行った。これらの精製標品に様々な阻害薬を結合させクライオ電子顕微鏡単粒子解析（Cryo-EM SPA）を行い、リガンド結合情報を含む高分解能三次元構造情報を明らかにした。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究では痒み伝達における中枢受容体であるGRPRとNMBRの様々な阻害剤結合情報を含む三次元立体構造情報を明らかにした。これらの情報を元にリガンドの選択性、非選択性に関わるアミノ酸配列を明らかにすることができる。これによりGRPRやNMBRをターゲットにしたリガンド開発を構造情報を元に効率よく行うことが可能となる。
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