性特異的なエピゲノム制御による自閉症発症機序の解明

• 研究課題/領域番号: 19K07365
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分48040:医化学関連
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 堀家 慎一 金沢大学, 疾患モデル総合研究センター, 准教授 (40448311)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 自閉症 / エピゲノム / オキシトシン / エンハンサー / エピジェネティクス / オキシトシン受容体 / エストロゲン

研究開始時の研究の概要

自閉症やうつ病，不安障害などの神経発達障害における性差が生じる要因には，性染色体上の遺伝子の関与や胎児期・新生児期の脳の発達における性ホルモンの影響など複合的な要素が複雑に絡み合っていることが示唆されている。そこで，本研究課題では遺伝的要因・内分泌要因・環境要因の複合的な要因によるオキシトシン受容体遺伝子（OXTR）やバソプレッシン受容体遺伝子（AVPR）の発現制御が社会性障害や情動障害などの神経疾患発症における性差を生み出す可能性を検討する。

研究成果の概要

自閉症やうつ病，不安障害などの神経発達障害における性差が生じる要因には，性染色体上の遺伝子の関与や胎児期・新生児期の脳の発達における性ホルモンの影響など複合的な要素が複雑に絡み合っていることが示唆されている。我々は，神経発達障害の一つである自閉症に対するオキシトシン臨床試験の過程で，オキシトシン投与の効果が男性に強く現れること，そして男性の中でも非常に大きく現れる者からほとんど効果を示さない者まで，非常にその効果が広範であることを明らかにしてきた。本研究課題ではOXTR遺伝子やAVPR遺伝子のエピゲノム解析を行い，社会性障害や情動障害などの神経疾患発症における性差を生み出す可能性を検討した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

遺伝的要因・内分泌要因・環境要因といった多面的な角度からOXTR遺伝子やAVPR遺伝子のエピゲノム解析・遺伝子発現解析を行った研究はこれまでに報告されておらず，その研究成果は自閉症やうつ病などの神経発達障害における性差の分子基盤を明らかにするだけでなく，それらの発症機序の解明にもつながることが期待される。

研究成果

• [国際共同研究] カリフォルニア大学デービス校/カリフォルニア大学サンフランシスコ校(米国)
• [国際共同研究] カリフォルニア大学デービス校(米国)
• [国際共同研究] 天津大学(中国)
• [国際共同研究] アイスランド大学(アイスランド)
• [国際共同研究] カリフォルニア大学デービス校(米国)
• [雑誌論文] Topical estrogen application promotes cutaneous wound healing in db/db female mice with type 2 diabetes (2022)
  • 著者名/発表者名: Mukai Kanae、Horike Shin-ichi、Meguro-Horike Makiko、Nakajima Yukari、Iswara Arya、Nakatani Toshio
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 17 号: 3 ページ: 1-19
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0264572
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Novel Urinary miRNA Biomarker for Early Detection of Colorectal Cancer. (2022)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki H, Shimura T, Kitagawa M, Yamada T, Nishigaki R, Fukusada S, Okuda Y, Katano T, Horike SI, Kataoka H.
  • 雑誌名: Cancers 巻: 14 号: 2 ページ: 461-461
  • DOI: 10.3390/cancers14020461
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Interferon-gamma induced APOBEC3B contributes to Merkel cell polyomavirus genome mutagenesis in Merkel cell carcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Que L, Li Y, Dainichi T, Kukimoto I, Nishiyama T, Nakano Y, Shima K, Suzuki T, Sato Y, Horike S, Aizaki H, Watashi K, Kato T, Aly HH, Watanabe N, Kabashima K, Wakae K, Muramatsu M.
  • 雑誌名: J Invest Dermatol 巻: S0022-202X(21) 号: 7 ページ: 02636-1
  • DOI: 10.1016/j.jid.2021.12.019
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] First report of inherited protein S deficiency caused by paternal <I>PROS1</I> mosaicism (2021)
  • 著者名/発表者名: Nagaya Satomi、Maruyama Keiko、Watanabe Atsushi、Meguro-Horike Makiko、Imai Yuta、Hiroshima Yuki、Horike Shin-Ichi、Kokame Koichi、Morishita Eriko
  • 雑誌名: Haematologica 巻: 107 号: 1 ページ: 330-333
  • DOI: 10.3324/haematol.2021.278527
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MUSASHI‐2 confers resistance to third‐generation EGFR‐tyrosine kinase inhibitor osimertinib in lung adenocarcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Yiming Reheman、Takeuchi Yasuto、Nishimura Tatsunori、Li Mengjiao、Wang Yuming、Meguro‐Horike Makiko、Kohno Takashi、Horike Shin‐ichi、Nakata Asuka、Gotoh Noriko
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 112 号: 9 ページ: 3810-3821
  • DOI: 10.1111/cas.15036
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Treatment of Retinoblastoma 1?Intact Hepatocellular Carcinoma With Cyclin‐Dependent Kinase 4/6 Inhibitor Combination Therapy (2021)
  • 著者名/発表者名: Sheng Jindan、Kohno Susumu、Okada Nobuhiro、Okahashi Nobuyuki、Teranishi Kana、Matsuda Fumio、Shimizu Hiroshi、Linn Paing、Nagatani Naoko、Yamamura Minako、Harada Kenichi、Horike Shin‐ichi、Inoue Hiroshi、Yano Seiji、Kumar Sharad、Kitajima Shunsuke、Ajioka Itsuki、Takahashi Chiaki
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 74 号: 4 ページ: 1971-1993
  • DOI: 10.1002/hep.31872
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Urinary microRNA biomarkers for detecting the presence of esophageal cancer. (2021)
  • 著者名/発表者名: Okuda Y, Shimura T, Iwasaki H, Fukusada S, Nishigaki R, Kitagawa M, Katano T, Okamoto Y, Yamada T, Horike SI, Kataoka H.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 11 号: 1 ページ: 8508-8508
  • DOI: 10.1038/s41598-021-87925-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Activation-induced cytidine deaminase is a possible regulator of cross-talk between oocytes and granulosa cells through GDF-9 and SCF feedback system (2021)
  • 著者名/発表者名: Iizuka Takashi、Wakae Kousho、Ono Masanori、Suzuki Takuma、Mizumoto Yasunari、Kitamura Kouichi、Horike Shin-ichi、Muramatsu Masamichi、Fujiwara Hiroshi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1
  • DOI: 10.1038/s41598-021-83529-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] The SNORD116 Host-Gene transcript is essential for the high order chromatin dynamics of the MAGEL2 and NDN locus over long distance (2021)
  • 著者名/発表者名: 堀家慎一
  • 学会等名: 第44回日本小児遺伝学会学術集会，第3回日本ダウン症学会学術集会，第3回日本ダウン症会議合同学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 自閉症患者におけるオキシトシン受容体遺伝子のメチル化解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 堀家 慎一
  • 学会等名: 日本生化学会北陸支部第38回大会（誌上開催）
• [学会発表] 自閉症患者におけるオキシトシン受容体遺伝子のメチル化解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 堀家 慎一
  • 学会等名: 第43回日本分子生物学会年会（オンライン）
• [学会発表] 社会行動を司るオキシトシン受容体遺伝子の発現制御機構の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 有泉 桜子，目黒 牧子，山村 崇尚，岡田 源作，堀家 慎一
  • 学会等名: 日本生化学会北陸支部第37回大会