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Molecular mechanism of the pathogenic protein interaction at the C-terminus of amino acid transporter b0,+AT/SLC7A9 in Japanese-type cystinuria

研究課題

研究課題/領域番号 19K07373
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分48040:医化学関連
研究機関東京慈恵会医科大学 (2020-2021)
奈良県立医科大学 (2019)

研究代表者

Wiriyasermkul Pattama  東京慈恵会医科大学, 医学部, 助教 (80825836)

研究分担者 Kongpracha Pornparn (コンプラシャ ポーンパン)  東京慈恵会医科大学, 医学部, ポストドクトラルフェロー (70817767)
研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2022-03-31
研究課題ステータス 完了 (2021年度)
配分額 *注記
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2021年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
キーワードcystinuria / kidney / amino acid / transporter / structure / biogenesis / calcium / cryo-EM / cystine / Transporter / Cystinuria / Structure / Amino acids / SLC7 / Kidney disease / Cystine / Mutation
研究開始時の研究の概要

Cystinuria, a kidney disease characterized by cystine stones, is caused by mutations in cystine transporter b0,+AT or rBAT. Japanese-type cystinuria is caused by P482L, a C-terminal mutation of b0,+AT. We aim to examine the pathogenic mechanism of P482L, which will enlighten a pathogenic feature of transporters and be applied for translational research.

研究成果の概要

アミノ酸トランスポーターb0,+ATは、糖タンパク質rBATとヘテロダイマーを形成し、腎臓でのシスチンおよび二塩基性アミノ酸の再吸収に機能する。rBATとb0,+ATのどちらかに変異が生じると、腎不全に至るシスチン尿症が引き起こされる。代表者らは低温電子顕微鏡技術と生化学的手法により、rBAT-b0,+ATの構造と輸送機能を解明し、シスチン尿症を引き起こす変異を含む、重要な構造情報を獲得した。また、b0,+ATの基質選択の鍵となるアミノ酸残基を明らかにした。この発見は、シスチン尿症の分子病態を説明する上で不可欠な手がかりとなる。

研究成果の学術的意義や社会的意義

rBAT-b0,+ATは、ヘテロ二量体アミノ酸トランスポーター(HAT)の一員として、腎臓でのアミノ酸再吸収に重要な役割を果たし、その欠損がシスチン尿症の原因となることが知られている。本研究の最大の成果は、rBAT-b0,+ATの構造および機能発現機構を明らかにしたことである。この発見により、HATの分子生理学的機構と疾患の病理学的機構との出会いが実現し、これまで長い間説明のつかなかったいくつかのシスチン尿症変異の分子病態を明らかになる。原子レベルでトランスポーターを直接標的とする治療法として、新たなトランスレーショナルリサーチが期待される。

報告書

(4件)
  • 2021 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2020 実施状況報告書
  • 2019 実施状況報告書

研究成果

(16件)

すべて 2022 2021 2020 2019

すべて 雑誌論文 (7件) (うち国際共著 6件、 査読あり 6件、 オープンアクセス 5件) 学会発表 (9件) (うち招待講演 7件)

  • [雑誌論文] Ca2+-mediated higher-order assembly of heterodimers in amino acid transport system b0,+ biogenesis and cystinuria2022

    • 著者名/発表者名
      Lee Yongchan、Wiriyasermkul Pattama、Kongpracha Pornparn、Moriyama Satomi、Mills Deryck J.、Kuhlbrandt Werner、Nagamori Shushi
    • 雑誌名

      Nature Communications

      巻: -

    • DOI

      10.1038/s41467-022-30293-9

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Simple but efficacious enrichment of integral membrane proteins and their interactions for in-depth membrane proteomics2022

    • 著者名/発表者名
      Kongpracha Pornparn、Wiriyasermkul Pattama、Isozumi Noriyoshi、Moriyama Satomi、Kanai Yoshikatsu、Nagamori Shushi
    • 雑誌名

      Molecular and Cellular Proteomics

      巻: - ページ: 100206-100206

    • DOI

      10.1016/j.mcpro.2022.100206

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Consensus mutagenesis approach improves the thermal stability of system xc- transporter, xCT, and enables cryo‐EM analyses2020

    • 著者名/発表者名
      Oda Kazumasa、Lee Yongchan、Wiriyasermkul Pattama、Tanaka Yoko、Takemoto Mizuki、Yamashita Keitaro、Nagamori Shushi、Nishizawa Tomohiro、Nureki Osamu
    • 雑誌名

      Protein Science

      巻: 29 ページ: 2398-2407

    • DOI

      10.1002/pro.3966

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Membrane transport proteins in melanosomes: Regulation of ions for pigmentation2020

    • 著者名/発表者名
      Wiriyasermkul Pattama、Moriyama Satomi、Nagamori Shushi
    • 雑誌名

      Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes

      巻: 1862 ページ: 183318-183318

    • DOI

      10.1016/j.bbamem.2020.183318

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] ヒト栄養素トランスポーターと分子標的創薬研究2020

    • 著者名/発表者名
      永森 收志, 森山 理美, パッタマ ウィリヤサムクン
    • 雑誌名

      化学と生物

      巻: 58 ページ: 520-528

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] D-Serine, an emerging biomarker of kidney diseases, is a hidden substrate of sodium-coupled monocarboxylate transporters2020

    • 著者名/発表者名
      Wiriyasermkul Pattama、Moriyama Satomi、Tanaka Yoko、Kongpracha Pornparn、Nakamae Nodoka、Suzuki Masataka、Kimura Tomonori、Mita Masashi、Sasabe Jumpei、Nagamori Shushi
    • 雑誌名

      bioRxiv

      巻: -

    • DOI

      10.1101/2020.08.10.244822

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Cryo-EM structure of the human L-type amino acid transporter 1 in complex with glycoprotein CD98hc2019

    • 著者名/発表者名
      Lee Yongchan、Wiriyasermkul Pattama、Jin Chunhuan、Quan Lili、Ohgaki Ryuichi、Okuda Suguru、Kusakizako Tsukasa、Nishizawa Tomohiro、Oda Kazumasa、Ishitani Ryuichiro、Yokoyama Takeshi、Nakane Takanori、Shirouzu Mikako、Endou Hitoshi、Nagamori Shushi、Kanai Yoshikatsu、Nureki Osamu
    • 雑誌名

      Nat. Struct. Mol. Biol.

      巻: 26 ページ: 510-517

    • DOI

      10.1038/s41594-019-0237-7

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] Multi-hierarchical approach unveils unexpected transport proteins for D-serine, a biomarker for kidney injury2022

    • 著者名/発表者名
      Wiriyasermkul Pattama
    • 学会等名
      Kanazawa University International Web Symposium
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] A combinatorial approach to enlighten hidden substrates of the renowned transporters2021

    • 著者名/発表者名
      Wiriyasermkul Pattama
    • 学会等名
      第94回日本生化学会大会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Biogenesis and function of rBAT-b0,+AT: a heterodimeric amino acid transporter2021

    • 著者名/発表者名
      Wiriyasermkul Pattama、Lee Yongchan、Kuhlbrandt Werner、Nagamori Shushi
    • 学会等名
      2021 年度 生理研研究会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Ca2+を介した高次構造形成は、ヘテロ二量体アミノ酸トランスポーター b0,+AT-rBATの 生合成において重要なステップである2021

    • 著者名/発表者名
      Wiriyasermkul Pattama、Lee Yongchan、Kongpracha Pornparn、Kuhlbrandt Werner、Nagamori Shushi
    • 学会等名
      第 138 回成医会総会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] Function and structure of heterodimeric amino acid transporters: toward the understanding of their physiological properties and pharmaceutical relevance2020

    • 著者名/発表者名
      Wiriyasermkul P, Nagamori S
    • 学会等名
      The 140th Annual Meeting of the Pharmaceutical Society of Japan
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Function and structure of heterodimeric amino acid transporters2020

    • 著者名/発表者名
      Wiriyasermkul P, Nagamori S.
    • 学会等名
      Ron Kaback博士追悼記念 第二回細胞形成研究会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Combination of structural and biochemical approaches reveals transport mechanism of Nucleobase/ascorbate transporter2019

    • 著者名/発表者名
      Wiriyasermkul P, Quick M
    • 学会等名
      The 92nd annual meeting of the Japanese Biochemical Society
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Function and structure of heterodimeric amino acid transporters2019

    • 著者名/発表者名
      Wiriyasermkul P, Nagamori S
    • 学会等名
      生体コモンスペース研究会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] Proteomics and phosphoproteomics of brain organoids2019

    • 著者名/発表者名
      Wiriyasermkul P, Nagamori S
    • 学会等名
      ASUKA symposium
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 招待講演

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公開日: 2019-04-18   更新日: 2023-01-30  

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