| 研究課題/領域番号 |
19K07374
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分48040:医化学関連
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| 研究機関 | 国際医療福祉大学 |
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研究代表者 |
北川 元生 国際医療福祉大学, 医学部, 教授 (40262026)
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| 研究分担者 |
増田 渉 埼玉医科大学, 医学部, 助教 (00623464)
湯澤 聡 国際医療福祉大学, 医学部, 講師 (40515029)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | Notchシグナル / TM2D3 / TM2D1 / TM2D2 / ノックアウトマウス / アルツハイマー病 / 細胞表面受容体 / 細胞内シグナル伝達 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
Notchシグナルは様々な細胞の運命決定に関与し、その変異は各種悪性腫瘍、遺伝性疾患の原因となる。Notchは細胞表面でリガンドと結合することによって活性化されるが、この活性化の分子機構は十分に理解されていない。本研究は、新たにNotchの細胞表面での発現に関与することを見出したTM2D3の組換え型タンパク質を作製し、組換え型Notchタンパク質との複合体の高次構造の解明、特異抗体の作製とこれを用いた解析を計画する。またTm2d3ノックアウトマウスをさらに解析する。
一方、TM2D3の多型がアルツハイマー病の発症リスクを著しく増加させることが報告されている。この機構の解明にも着手する。
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| 研究成果の概要 |
Tm2d3 ノックアウトマウスの表現型を検索した。いずれもNotch2を介するシグナルを必要とする大動脈中膜平滑筋層および脾臓辺縁帯B細胞の低形成、Notch1を介するシグナルを必要とする卵黄嚢血管の低形成と、浸透率は低いがやはりNotch1を介するシグナルを必要とする神経管閉鎖の不全が見いだされた。以上からTm2d3は生体のNotchシグナル系において部分的に必須の役割を果たしていると考えられた。
TM2D3、TM2D1、TM2D2の細胞外ドメインの組換えタンパク質の発現と、それぞれの抗体の作製に成功した。
Tm2d1およびTm2d2 ノックアウトマウスを導入し解析に着手した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究は、これまで不明であったTM2D3の生体における機能的な役割を初めて明らかにしたものである。また類似した構造をもつTM2D1とTM2D2の研究にも着手した。Notchシグナルの異常は各種悪性腫瘍、遺伝性疾患の原因であることが知られているが、本研究の成果によって今後こうした問題の理解が深まり、さらに解決の手がかりが得られることを期待する。またヒトにおいて、TM2D3のある遺伝子多型が晩期発症型アルツハイマー病の発症危険率を約7.5倍上昇させ、さらに発症年齢を約10年早めることが知られているが、本研究の成果が今後この機構を解明するために役立つことも期待される。
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