研究課題
基盤研究(C)
本申請研究では、発がんモデルマウスや、マウス同種間で移植可能な悪性度の高いNRF2依存性がん細胞を構築し、転移モデル実験などに供することで、がん細胞が放出する特徴的な代謝物の腫瘍微小環境への影響を解析し、がん細胞の代謝物による腫瘍微小環境の改変（Metabolic instruction）ががんの悪性化に果たす役割を解明する。また、がん細胞の代謝が腫瘍微小環境のみならず、担がん宿主の全身状態にも影響する可能性を検証するために、担がんマウスの運動能などを長期的に観察する。
肺がんなどで恒常的に活性化している転写因子NRF2は腫瘍形成能の上昇や放射線治療や化学療法に対する治療抵抗性を生み出すことでがんの悪性化に貢献しているが、そのメカニズムなどは不明な点が多い。また、近年NRF2活性化がんは免疫チェックポイント阻害剤に対して抵抗性を示すことが報告されている。本研究ではNRF2活性化がんは免疫抑制物質である代謝物の放出を介して、腫瘍微少環境を改変することでがんの悪性化に寄与するという仮説を検証することとした。マウス肺がんモデルなどを用いた一連の実験から、NRF2活性化がんにおいて特徴的な腫瘍浸潤免疫細胞の特徴を明らかにすることができた。
NRF2依存性がん細胞は悪性腫瘍をしばしば形成しており、腫瘍微小環境に中において免疫細胞やがん繊維芽細胞の機能を調節しているかといった事については現在までに実験学的には証明されていなかった。近年の解析では、免疫チェックポイント阻害剤などに対しても抵抗性を示していることがヒト肺がんデータベースより明らかになっている。本研究ではこれらのメカニズムについて有用な知見を提供することができる点で、難治がんであるNRF2活性化がんの新たな治療標的の開発に繋がる研究となることが予想され、関連分野に波及するそのインパクトや効果は大きいと考えられる。
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すべて 雑誌論文 (7件) (うち国際共著 4件、 査読あり 7件、 オープンアクセス 5件) 学会発表 (21件) (うち国際学会 8件)
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