| 研究課題/領域番号 |
19K07389
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分49010:病態医化学関連
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| 研究機関 | 慶應義塾大学 |
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研究代表者 |
田井 育江 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (90749508)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
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| キーワード | 血管新生 / 血管形成 / リンパ管新生 / tetraspanin / Tspan18 / Folliculin / Tetraspanin18 / shedding / VEGFR2 / リンパ管内皮 / 血管内皮 / 静脈内皮 / リン酸化VEGFR2 / VEGFR2切断断片 / Tspan / Tetraspanin / angiogenesis / VEGFシグナル |
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| 研究開始時の研究の概要 |
血管形成に重要な受容体であるVEGFR2はタンパク質分解を受けて細胞膜結合型の2種類の断片が多量に産生されるがその意義や機能はよくわかっていない。Tspan18欠損マウスでは血管形成の抑制が起こり、VEGFシグナルが減弱していると推定されるが、Tspan18はVEGFR2の上記断片と特異的に結合し、全長のVEGFR2とは結合しない。このことから、Tspan18はVEGFR2の断片産生に何らかの形で関わり、それにより血管新生を正常に保っているものと推定される。このため、研究が期待通り進捗すれば、これまでほとんど解析されてこなかったVEGFR2の分解を伴う制御機構を初めて解明できると期待される。
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| 研究成果の概要 |
４回膜貫通タンパク質Tspan18が血管の正常発生および腫瘍血管形成に寄与する機構として、VEGFR2 shedding断片への作用を解析した。VEGFR2断片の核局在は検出されなかったが、HUVECへの過剰発現およびノックダウンにより、Tspan18はshedding断片量および全長VEGFR2のリン酸化を正に制御することが示された。
Tspan18欠損マウスの網膜、肺、腸間膜の血管内皮細胞のVEGFR2およびその断片を野生型マウスと比較したところ、全長VEGFR2のリン酸化は減弱したが、各断片の量には変化がなかった。さらに血管とリンパ管の分化、形成に重要な新規遺伝子を同定し、解析を進めた。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
より効果的で副作用の少ない、抗腫瘍血管新生療法の新たな分子標的を探索するため、VEGFシグナルの詳細を基礎研究により徹底的に見直そうという機運が世界的に高まっている。その中で、Tetraspaninというまだ知見の乏しいタンパク質によるVEGF受容体のtruncationという切り口はユニークと言える。特に、ノックアウトマウスの解析からTspan18のin vivoでの重要性は既に示されていることから、上記のVEGFシグナルの詳細の解明、次世代の抗腫瘍血管新生療法の開拓へ本研究が寄与するところは大きいと考えられる。
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