リコンビナント・インブレッド系マウスを用いた膠原病治療モデルのゲノム病理学的解析

• 研究課題/領域番号: 19K07478
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49030:実験病理学関連
• 研究機関: 岐阜大学
• 研究代表者: 宮崎 龍彦 岐阜大学, 医学部附属病院, 教授 (80239384)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2019年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: 実験病理学 / 膠原病モデルマウス / リコンビナント・インブレッド系 / ゲノム解析 / 治療反応性 / 遺伝子多型 / 膠原病治療モデル / リコンビナント・インブレッド / ゲノム病理学的解析 / 蛋白アナログ

研究開始時の研究の概要

膠原病モデル組換え近交系マウスMXH/lpr系を用いて、感受性遺伝子多型に基づく膠原病の分子標的治療モデルを構築すると共に、治療反応性を規定する背景遺伝子のゲノム病理学的解析を行うことを企図し、MXH/lpr系に疾患感受性多型蛋白エピトープ阻害蛋白アナログ、自己抗原デコイ蛋白、もしくはBIRC5の阻害剤であるYM-155を投与して治療反応性を解析し、治療反応性を修飾する遺伝因子を明らかにすることを目的に研究を行う。

研究成果の概要

申請者らは、世界で唯一の組換え近交系膠原病モデルマウスを用いて、膠原病疾患の感受性および治療反応性・抵抗性を規定する因子の解析を行ってきた。
Opn-インテグリン結合阻害蛋白による膠原病治療モデルの実施と、治療反応性の解析を目的として、4ヶ月齢～６ヶ月齢のMHX各系統マウスを使用し、シクロフォスファミド、陰性コントロールとして生理食塩水を経左鼠径部リンパ節的に投与した。治療反応性・抵抗性に関する各種パラメーターを解析し、治療反応性ストレインと治療抵抗性ストレインを見いだし、さらに、linkage studyを行い、第2、第4、第7，第9、第11およびX染色体上に治療抵抗性遺伝子座を見いだした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では、新規分子標的治療における「治療反応性を規定する遺伝因子は何か」を膠原
病モデル組換え近交系マウスを用いて明らかにすることを目的として行われた。
膠原病疾患ポリジーン系モデルMXH/lpr系を治療モデルとして用いることにより、個体ごとに異なる反応の多様性を、再現性を持って解析し、治療反応性を規定する遺伝因子を解明する本研究は非常に独創的であったと言える。さらに、リンパ系への投与という新たなドラッグデリバリーシステムの開発も独創性をもち、それによる治療モデルが確立できたこと、治療感受性、治療抵抗性を規定する遺伝子座がマッピングされたことは、膠原病治療戦略にも大きな意義を持つ。

研究成果

• [国際共同研究] Phillips University Marburg(ドイツ)
• [国際共同研究] Phillips University Marburg(ドイツ)
• [国際共同研究] German Cancer Research Center/Georg-August University Goettingen(ドイツ)
• [雑誌論文] Clinical and pathological differences between skin-limited IgM/IgG vasculitis and skin-limited IgA vasculitis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawamura, M. Mizutani, Y. Mizutani, Y. Matsuyama, K. Shu, E. Miyazaki, T. Seishima, M.
  • 雑誌名: Journal of Cutaneous Immunology and Allergy 巻: 4 号: 2 ページ: 28-33
  • DOI: 10.1002/cia2.12156
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Diagnostic potential of serum extracellular vesicles expressing prostate-specific membrane antigen in urologic malignancies. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawakami, K. Fujita, Y. Kato, T. Horie, K. Koie, T. Umezawa, K. Tsumoto, H. Miura, Y. Katagiri, Y. Miyazaki, T. Ohsawa, I. Mizutani, K. Ito, M.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 11 号: 1 ページ: 15000-15000
  • DOI: 10.1038/s41598-021-94603-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Induced genetic ablation of Rest leads to the alteration of stimulus‐induced response of the vagal nerve (2021)
  • 著者名/発表者名: Aoki Hitomi、Abe Chikara、Hara Akira、Miyazaki Tatsuhiko、Morita Hironobu、Kunisada Takahiro
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: 26 号: 2 ページ: 45-55
  • DOI: 10.1111/gtc.12819
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Morphological characteristics in diabetic cardiomyopathy associated with autophagy (2021)
  • 著者名/発表者名: Kanamori H, Naruse G, Yoshida A, Minatoguchi S, Watanabe T, Kawaguchi T, Tanaka T, Yamada Y, Takasugi H, Mikami A, Minatoguchi S, Miyazaki T, Okura H.
  • 雑誌名: J Cardiol . 巻: 77 号: 1 ページ: 30-30
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2020.05.009
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] JCS 2017 Guideline on Management of Vasculitis Syndrome ― Digest Version ― (2020)
  • 著者名/発表者名: Isobe, M. Amano, K. Arimura, Y. Ishizu, A. Ito, S. Kaname, S. Takahashi, K. Tanemoto, K. Hasegawa, H. Harigai, M. Fujimoto, S. Miyazaki, T. et.al.
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 84 号: 2 ページ: 299-359
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-19-0773
  • NAID: 130007789906
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 年月日: 2020-01-24
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Multi-institutional re-evaluation of prognostic factors in chromophobe renal cell carcinoma: proposal of a novel two-tiered grading (2020)
  • 著者名/発表者名: Ohashi, R. Martignoni, G. Hartmann, A. Calio, A. Segala, D. Stohr, C. Wach, S. Erlmeier, F. Weichert, W. Autenrieth, M. Schraml, P. Rupp, N. J. Ohe, C. Otsuki, Y. Kawasaki, T. Kobayashi, H. Kobayashi, K. Miyazaki, T. Shibuya, H. Tsuzuki, T. Nagashima, Y. Ajioka, Y. Moch, H. et al.
  • 雑誌名: Virchows Arch 巻: 476 号: 3 ページ: 409-418
  • DOI: 10.1007/s00428-019-02710-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Proinflammatory Cytokine Secretion in a Patient With Recurrent Neuroblastoma Related to the Onset of Malignancy-associated Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: 10.Nozawa A., Ozeki M., Yasue S., Endo S., Ohe N., Miyazaki T., Fukao T.
  • 雑誌名: J Pediatr Hematol Oncol. 巻: 42 号: 4 ページ: e199-e201
  • DOI: 10.1097/mph.0000000000001617
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Classic Chromophobe Renal Cell Carcinoma Incur a Larger Number of Chromosomal Losses Than Seen in the Eosinophilic Subtype (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohashi, R Schraml, P Angori, S Batavia, Aashil A Rupp, NJ Ohe, C Otsuki, Y Kawasaki, T Kobayashi, K Miyazaki, T Shibuya, H Nagashima, Y, Ajioka, Y, Moch, H et al.
  • 雑誌名: Cancers (Basel) 巻: 11 号: 10 ページ: 1492-1505
  • DOI: 10.3390/cancers11101492
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 組換え近交系マウス腎炎・腎血管炎治療モデルを用いた治療抵抗性遺伝子座の解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 宮崎 龍彦, 新居俊典, 小林一博, 酒々井夏子, 松本宗和
  • 学会等名: 第3回血管炎病因病態研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 組換え近交系マウス腎炎・腎血管炎治療モデルを用いた治療抵抗性遺伝子座の解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 宮崎 龍彦, 小林 一博, 新居 俊典, 酒々井 夏子, 松本 宗和
  • 学会等名: 第110回日本病理学会総会
• [学会発表] OMAAVの上気道生検組織の病理学的特徴 (2021)
  • 著者名/発表者名: 宮崎 龍彦, 小林 一博, 新居, 俊典, 酒々井 夏子, 石津 明洋, 武曾 理恵, 小川 弥生, 中沢 大悟, 黒川 真奈絵
  • 学会等名: 第26回日本血管病理研究会
  • 招待講演
• [学会発表] リンパ系ドラッグデリバリーによる腎炎・腎血管炎治療モデルの開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 宮崎, 龍彦 小林, 一博 酒々井, 夏子 松本, 宗和 新居, 俊典
  • 学会等名: 第109回日本病理学会総会
• [学会発表] IgG/IgM血管炎とIgA血管炎の臨床的および病理組織学的所見の比較検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 川村, 美保 水谷, 陽子 松山, かなこ 周, 円 宮崎, 龍彦 清島, 真理子
  • 学会等名: 第130回日本皮膚科学会総会
• [学会発表] OMAAVの上気道生検組織の組織学的パラメーターの解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 宮崎, 龍彦 小林, 一博 久松, 憲治 酒々井, 夏子 松本, 宗和 武曾, 恵理 小川, 弥生 中沢, 大悟 石津, 明洋 原渕, 保明 岸部, 幹
  • 学会等名: 第25回日本血管病理研究会
  • 招待講演
• [学会発表] リンパ系ドラッグデリバリーによる腎炎・腎血管炎治療モデルの開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 宮崎 龍彦, 小林 一博, 酒々井 夏子, 松本 宗和, 新居 俊典
  • 学会等名: 第109回日本病理学会総会
• [学会発表] OMAAVの上気道生検組織の組織学的パラメーターの萌芽的解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 宮崎 龍彦, 小林 一博, 久松 憲治, 酒々井 夏子, 松本 宗和, 武曾 恵理, 小川 弥生, 中沢 大悟, 石津 明洋
  • 学会等名: 第108回日本病理学会総会
• [学会発表] 組み換え近交系膠原病マウスを用いた新規ドラッグデリバリーモデル治療モデル (2019)
  • 著者名/発表者名: 小林 一博, 酒々井 夏子, 浅野 奈美, 久松 憲治, 松本 宗和, 宮崎 龍彦
  • 学会等名: 第108回日本病理学会総会
• [図書] 組織細胞化学2019 (2019)
  • 著者名/発表者名: 宮崎龍彦 他 （日本組織細胞化学会 偏）
  • 総ページ数: 232
  • 出版者: 学際企画
  • ISBN: 9784906514946