骨肉腫マウスモデルを用いた悪性腫瘍の発症・進展におけるCD109の発現意義の解明

• 研究課題/領域番号: 19K07503
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49030:実験病理学関連
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 三井 伸二 名古屋大学, 医学系研究科, 准教授 (80646505)
• 研究分担者: 高橋 雅英 藤田医科大学, その他部局等, 教授 (40183446)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: CD109 / 骨肉腫 / TGF-β / BMP / 骨芽細胞 / 間葉系幹細胞 / 病理学 / 希少がん

研究開始時の研究の概要

細胞表面に存在するタンパク質であるCD109は，様々な悪性腫瘍で増加しており，腫瘍の発症あるいは進行を助長するため注目されているが，なぜそのような機能を持つか，詳細は不明である．
これまでに，骨肉腫に由来する培養細胞でCD109タンパク質が増えており，それを人工的に減らすことで，細胞の悪性度が下がるという実験結果が得られている．
そこで，骨肉腫を対象とすることで，CD109タンパク質の機能を調べるとともに，新たな治療標的となりうるかについても検討する．

研究成果の概要

がん関連タンパク質CD109の機能を解明するために，骨肉腫細胞株およびヒト組織を用いて解析を行った．腫瘍細胞においてCD109が高発現である骨肉腫症例は，低発現である症例に比べて有意に予後不良であることが明らかとなった．また骨肉腫細胞株を用いた解析では，CD109がTGF-βシグナルに対しては明らかな影響を及ぼさなかった一方，BMP-2によるSMAD1/5/9のリン酸化に対しては抑制的に作用することが明らかとなった．
以上の結果から，CD109は骨肉腫においては癌腫の場合とは異なり，TGF-βシグナルではなくBMPシグナルを負に制御することで，腫瘍の進展・増悪に関与していることが示唆された．

研究成果の学術的意義や社会的意義

近年，多くのがんで効果的な治療法が登場しているにも関わらず，難治性の希少がんである骨肉腫においては依然として新規治療法の開発が進んでいない．本研究では，CD109の発現が高い骨肉腫症例が，CD109の発現が低い症例に比べて有意に予後不良であり，その原因の1つがCD109による影響であることを示す成果が得られており，CD109を標的とした骨肉腫の新規治療法の開発につながる可能性がある．

研究成果

• [雑誌論文] Pharmacologic conversion of cancer-associated fibroblasts from a protumor phenotype to an antitumor phenotype improves the sensitivity of pancreatic cancer to chemotherapeutics (2022)
  • 著者名/発表者名: Iida T, Mizutani Y, Esaki N, Ponik SM, Burkel BM, Weng L, Kuwata K, Masamune A, Ishihara S, Haga H, Kataoka K, Mii S, Shiraki Y, Ishikawa T, Ohno E, Kawashima H, Hirooka Y, Fujishiro M, Takahashi M, Enomoto A
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 41 号: 19 ページ: 2764-2777
  • DOI: 10.1038/s41388-022-02288-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Meflin-positive cancer-associated fibroblasts enhance tumor response to immune checkpoint blockade (2022)
  • 著者名/発表者名: Miyai Yuki、Sugiyama Daisuke、Hase Tetsunari、Asai Naoya、Taki Tetsuro、Nishida Kazuki、Fukui Takayuki、Chen-Yoshikawa Toyofumi Fengshi、Kobayashi Hiroki、Mii Shinji、Shiraki Yukihiro、Hasegawa Yoshinori、Nishikawa Hiroyoshi、Ando Yuichi、Takahashi Masahide、Enomoto Atsushi
  • 雑誌名: Life Science Alliance 巻: 5 号: 6 ページ: e202101230-e202101230
  • DOI: 10.26508/lsa.202101230
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Matrix remodeling-associated protein 8 is a marker of a subset of cancer-associated fibroblasts in pancreatic cancer. (2022)
  • 著者名/発表者名: Ichihara R, Shiraki Y, Mizutani Y, Iida T, Miyai Y, Esaki N, Kato A, Mii S, Ando R, Hayashi M, Takami H, Fujii T, Takahashi M, Enomoto A.
  • 雑誌名: Pathol Int. 巻: 72 号: 3 ページ: 161-175
  • DOI: 10.1111/pin.13198
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Meflin defines mesenchymal stem cells and/or their early progenitors with multilineage differentiation capacity (2021)
  • 著者名/発表者名: Hara A, Kato K, Ishihara T, Kobayashi H, Asai N, Mii S, Shiraki Y, Miyai Y, Ando R, Mizutani Y, Iida T, Takefuji M, Murohara T, Takahashi M, Enomoto A.
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: - 号: 7 ページ: 495-512
  • DOI: 10.1111/gtc.12855
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Detection of serum/salivary exosomal Alix in patients with oral squamous cell carcinoma. (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakamichi E, Sakakura H, Mii S, Yamamoto N, Hibi H, Asai M, Takahashi M.
  • 雑誌名: Oral Dis. 巻: 27 号: 3 ページ: 439-447
  • DOI: 10.1111/odi.13565
  • 査読あり
• [雑誌論文] The balance of stromal BMP signaling mediated by GREM1 and ISLR drives colorectal carcinogenesis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi H, Gieniec KA, Wright JA, Wang T, Asai N, Mizutani Y, Iida T, Ando R, Suzuki N, Lannagan TR, Ng JQ, Hara A, Shiraki Y, Mii S (14番目/36人中), ..., Enomoto A, Takahashi M, Worthley DL, Woods SL.
  • 雑誌名: Gastroenterology. 巻: 160 号: 4 ページ: 1224-1239
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2020.11.011
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] CD109 regulates in vivo tumor invasion in lung adenocarcinoma through TGF-β signaling. (2020)
  • 著者名/発表者名: Taki T, Shiraki Y, Enomoto A, Weng L, Chen C, Asai N, Murakumo Y, Yokoi K, Takahashi M, Mii S.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 111 号: 12 ページ: 4616-4628
  • DOI: 10.1111/cas.14673
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Complex roles of the actin-binding protein Girdin/GIV in DNA damage-induced apoptosis of cancer cells. (2020)
  • 著者名/発表者名: Chen C, Enomoto A, Weng L, Taki T, Shiraki Y, Mii S, Ichihara R, Kanda M, Koike M, Kodera Y, Takahashi M.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 111 号: 11 ページ: 4303-4317
  • DOI: 10.1111/cas.14637
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Daple-CK1ε complex regulates Dvl2 phosphorylation and canonical Wnt signaling. (2020)
  • 著者名/発表者名: Esaki N, Enomoto A, Takagishi M, Mizutani Y, Iida T, Ushida K, Shiraki Y, Mii S, Takahashi M.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 532 号: 3 ページ: 406-413
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.08.066
  • 査読あり
• [雑誌論文] Connective tissue growth factor produced by cancer-associated fibroblasts correlates with poor prognosis in epithelioid malignant pleural mesothelioma. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ohara Y, Enomoto A, Tsuyuki Y, Sato K, Iida T, Kobayashi H, Mizutani Y, Miyai Y, Hara A, Mii S, Suzuki J, Yamashita K, Ito F, Motooka Y, Misawa N, Fukui T, Kawaguchi K, Yokoi K, Toyokuni S.
  • 雑誌名: Oncol Rep. 巻: 44 号: 3 ページ: 838-848
  • DOI: 10.3892/or.2020.7669
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The significance of molecular biomarkers on clinical survival outcome differs depending on colon cancer sidedness. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hirabayashi S, Hayashi M, Nakayama G, Mii S, Hattori N, Tanabe H, Kanda M, Tanaka C, Kobayashi D, Yamada S, Koike M, Fujiwara M, Takahashi M, Kodera Y.
  • 雑誌名: Anticancer Res. 巻: 40 号: 1 ページ: 201-211
  • DOI: 10.21873/anticanres.13941
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD109: a multifunctional GPI-anchored protein with key roles in tumor progression and physiological homeostasis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Mii S, Enomoto A, Shiraki Y, Taki T, Murakumo Y, Takahashi M.
  • 雑誌名: Pathol Int. 巻: 69 号: 5 ページ: 249-259
  • DOI: 10.1111/pin.12798
  • NAID: 120006732053
  • 査読あり
• [雑誌論文] Meflin-Positive Cancer-Associated Fibroblasts Inhibit Pancreatic Carcinogenesis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Mizutani Y, Kobayashi H, Iida T, Asai N, Masamune A, Hara A, Yamaguchi J, Wang T, Woods SL, Worthley D, Shimamura T, Fujishiro M, Hirooka Y, Enomoto A, Takahashi M. et al.
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 79 号: 20 ページ: 5367-5381
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-19-0454
  • NAID: 120006786261
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 悪性腫瘍におけるGPIアンカー型膜タンパク質CD109の発現と臨床的意義 (2020)
  • 著者名/発表者名: 三井 伸二，白木 之浩，滝 哲郎，榎本 篤，高橋 雅英
  • 学会等名: 第109回日本病理学会総会
• [学会発表] 肺腺癌における癌関連タンパク質CD109の機能解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 滝 哲郎，三井 伸二，白木 之浩，榎本 篤，高橋 雅英
  • 学会等名: 第109回日本病理学会総会
• [学会発表] CD109 regulates in vivo tumor invasion in lung adenocarcinoma through TGF-β signaling (2020)
  • 著者名/発表者名: 三井 伸二，滝 哲郎，白木 之浩，榎本 篤，高橋 雅英
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 骨組織および骨肉腫におけるGPIアンカー型膜タンパク質CD109の発現とその意義 (2019)
  • 著者名/発表者名: 三井 伸二，白木 之浩，下山 芳江，榎本 篤，髙橋 雅英
  • 学会等名: 第108回日本病理学会総会
• [学会発表] 肺腺癌における癌関連タンパク質CD109の機能解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 滝 哲郎，三井 伸二，白木 之浩，榎本 篤，高橋 雅英
  • 学会等名: 第108回日本病理学会総会
• [学会発表] 骨肉腫におけるGPIアンカー型膜タンパク質CD109の発現とその意義 (2019)
  • 著者名/発表者名: 三井 伸二，白木 之浩，滝 哲郎，榎本 篤，髙橋 雅英
  • 学会等名: 第16回日本病理学会カンファレンス
• [学会発表] 肺腺癌におけるGPIアンカー型膜タンパク質CD109の機能解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 滝 哲郎，三井 伸二，白木 之浩，榎本 篤，高橋 雅英
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Exosome-associated protein Alix as a novel diagnostic marker for oral squamous cell carcinoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Eiji Nakamichi, Masato Asai, Hiroki Sakakura, Shinji Mii, Noriyuki Yamamoto, Hideharu Hibi, Masahide Takahashi
  • 学会等名: American Society for Exosomes and Microvesicles 2019
• [備考] 腫瘍病理学 分子病理学分野
  • URL: https://www.med.nagoya-u.ac.jp/patho2/