研究課題
基盤研究(C)
本研究では、治療抵抗性乳がんの克服と新たな創薬標的の発掘を目的に、オルガノイド培養と変異p53"gain of function"の作用メカニズム解析を通じて、ホルモン感受性がんである乳がんの悪性化分子機構と休眠スイッチ機構の分子基盤の解明を目指す。これにより、乳がんの新規治療や予後改善に対して大きな貢献をもたらすことが期待できる。
変異p53は"gain of function"によりがんの増殖・悪性化に関与することが知られている。本研究では3次元培養を用いることで、その悪性形質獲得の分子基盤として変異p53の標的遺伝子がメバロン酸合成経路の鍵因子であるSREBP2の活性化を誘導し、主にイソプレノイドであるGGPPを介してがん悪性化に関与していることを見出した。更に、悪性形質獲得における下流シグナル同定のためSingle Cell解析を行ったところ、悪性化フェノタイプの獲得にフィロポディア制御機構のパスウェイが集積していることが明らかとなった。
乳がんは早期発見・治療により予後が良好なことが特徴であるが、一方で治療抵抗性、多臓器転移を起こす難治性乳がんは予後が悪く、乳がん治療における大きな課題である。本研究により、難治性乳がんにおける悪性化の機序の一つとして変異p53が標的遺伝子を介してメバロン酸合成経路を活性化し悪性化を導くことが明らかとなった。今後、これらの知見を創薬基盤へと発展させることで、難治性乳がんにおける悪性化形質獲得を標的とした新たな治療法や創薬の開発が期待できる。
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すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (24件) (うち国際学会 2件) 備考 (1件)
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