腫瘍微小環境における抗体産生の役割

• 研究課題/領域番号: 19K07657
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分50010:腫瘍生物学関連
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 城田 英和 東北大学, 医学系研究科, 准教授 (50451555)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 腫瘍 / 免疫 / T細胞 / Fcレセプター / 抗体

研究開始時の研究の概要

これまで申請者は腫瘍と炎症にフォーカスを当て研究し腫瘍微小環境における様々な抑制性細胞、分子を報告してきた。特に近年、腫瘍周辺の免疫細胞の抗体産生系も活性化していることを発見し報告している。この腫瘍特異的抗体が腫瘍免疫においてどのような役割を果たしているか明らかになっていないが我々はFcレセプターを介し抑制性の免疫環境を誘導していること見いだしている。抗体を介した抑制性免疫の誘導は明らかになっておらず、このメカニズムを解明することが新しい創薬のターゲットとなることが期待されマウスを使用したトランスレーショナルな研究を経て、新たな癌免疫療法の開発につながるものと考えている。

研究成果の概要

腫瘍微小環境において様々な免疫細胞、免疫活性化・抑制分子が関わっていることが明らかになりそれらをターゲットにした新規分子標的治療薬開発が進められている。腫瘍細胞に対して内因性に産生される腫瘍特異的抗体が、腫瘍微小環境に与える影響を FcγRIIB 欠損マウスで検討した。FcγRIIB欠損マウスでは、マクロファージが抗原抗体複合体の刺激により活性化され腫瘍微小環境が変化していた。これにより細胞性免疫、液性免疫がともに強く誘導され、腫瘍の増大が抑制された。本研究により内因性の腫瘍特異的抗体は FcγRIIB を介して抑制性の腫瘍微小環境形成に関与していることが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

腫瘍微小環境において様々な免疫細胞、免疫活性化・抑制分子が関わっていることが明らかになりそれらをターゲットにした新規分子標的治療薬開発が進められている。腫瘍細胞に対して内因性に産生される腫瘍特異的抗体が、腫瘍微小環境に与える影響を FcγRIIB欠損マウスで検討した。本研究により内因性の腫瘍特異的抗体は FcγRIIB を介して抑制性の腫瘍微小環境形成に関与していることが示唆された。この経路は新たな治療標的となる可能性があり今後の創薬において免疫療法の優れたターゲットになることが示唆された。今後、ヒトへの検証が必要と考える。

研究成果

• [雑誌論文] Antibiotic Treatment Improves the Efficacy of Oxaliplatin-Based Therapy as First-Line Chemotherapy for Patients with Advanced Gastric Cancer: A Retrospective Study (2022)
  • 著者名/発表者名: Imai H, Saijo K, Komine K, Ueta R, Numakura R, Wakayama S, Umegaki S, Hiraide S, Kawamura Y, Kasahara Y, Ohuchi K, Takahashi M, Takahashi S, Shirota H, Takahashi M, Ishioka C.
  • 雑誌名: Cancer Manag Res 巻: 14 ページ: 1259-1266
  • DOI: 10.2147/cmar.s353432
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Cisplatin Plus Capecitabine After Adjuvant S-1 in Metastatic Gastric Cancer: A Phase II T-CORE1102 Trial (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoshioka T, Takahashi M, Sakamoto Y, Okita A, Fukui T, Murakawa Y, Shindo Y, Imai H, Ohori H, Shirota H, Chiba N, Sasahara YI, Nomura T, Fukushima N, Yamaguchi T, Shimodaira H, Ishioka C.
  • 雑誌名: Anticancer Res. 巻: 126 号: 4 ページ: 2009-20015
  • DOI: 10.21873/anticanres.15680
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Wide-targeted metabolome analysis identifies potential biomarkers for prognosis prediction of epithelial ovarian cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Hishinuma E, Shimada M, Matsukawa N, Saigusa D, Li B, Kudo K, Tsuji K, Shigeta S, Tokunaga H, Kumada K, Komine K, Shirota H, Aoki Y, Motoike IN, Yasuda J, Kinoshita K, Yamamoto M, Koshiba S, Yaegashi N.
  • 雑誌名: Toxins (Basel). 巻: 13 号: 7 ページ: 461-461
  • DOI: 10.3390/toxins13070461
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Phase II study of trifluridine/tipiracil (TAS-102) therapy in elderly patients with colorectal cancer (T-CORE1401): geriatric assessment tools and plasma drug concentrations as possible predictive biomarkers. (2021)
  • 著者名/発表者名: 2.Takahashi M，Sakamoto Y，Ohori H，Tsuji Y，Kuroki M，Kato S，Otsuka K，Komine K，Takahashi M，Takahashi S，Shirota H，Ouchi K，Takahashi Y，Imai H，Shibata H，Yoshioka T，Tanaka M，Yamaguchi H，Yamaguchi T，Shimodaira H，Ishioka C.
  • 雑誌名: Cancer Chemotherapy and Pharmacology 巻: 88 号: 3 ページ: 393-402
  • DOI: 10.1007/s00280-021-04277-3
  • NAID: 120007169385
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Patients' understanding of communication about palliative care and health condition in Japanese patients with unresectable or recurrent cancer: a cross-sectional survey (2021)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Hiratsuka, Takayuki Oishi, Mitsunori Miyashita, Tatsuya Morita, Jennifer W Mack, Masahiro Takahashi, Hidekazu Shirota, Kazunori Otsuka, Chikashi Ishioka, Akira Inoue
  • 雑誌名: Ann Palliat Med 巻: 10 号: 3 ページ: 2650-2661
  • DOI: 10.21037/apm-20-2045
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] エキスパートパネル運営上の課題. (2021)
  • 著者名/発表者名: 城田英和
  • 雑誌名: 腫瘍内科 巻: 27 ページ: 39-42
• [雑誌論文] Efficacy of modified FOLFOX6 chemotherapy for patients with unresectable pseudomyxoma peritonei. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hiraide S，Komine K，Sato Y，Ouchi K，Imai H，Saijo K，Takahashi M，Takahashi S，Shirota H，Takahashi M，Ishioka C.
  • 雑誌名: International Journal of Clinical Oncology 巻: 25 号: 4 ページ: 774-781
  • DOI: 10.1007/s10147-019-01592-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Antibiotics Improve the Treatment Efficacy of Oxaliplatin-Based but Not Irinotecan-Based Therapy in Advanced Colorectal Cancer Patients. (2020)
  • 著者名/発表者名: Imai H，Saijo K，Komine K，Yoshida Y，Sasaki K，Suzuki A，Ouchi K，Takahashi M，Takahashi S，Shirota H，Takahashi M，Ishioka C.
  • 雑誌名: Hindawi Journal of Oncology 巻: 0 ページ: 1701326-1701326
  • DOI: 10.1155/2020/1701326
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A phase 2 basket trial of combination therapy with trastuzumab and pertuzumab in patients with solid cancers harboring human epidermal growth factor receptor 2 amplification (JUPITER trial) (2020)
  • 著者名/発表者名: K. Takahashi, E. Ishibashi, T. Kubo, Y. Harada, H. Hayashi, M. Kano, Y. Shimizu, H. Shirota, Y. Mori, M. Muto, C. Ishioka, H. Dosaka-Akita, H. Matsubara, H. Nishihara, N. Sueoka-Aragane, S. Toyooka, A. Hirakawa, U. Tateishi, S. Miyake, S. Ikeda
  • 雑誌名: Medicine (Baltimore) 巻: 99 号: 32 ページ: e21457-e21457
  • DOI: 10.1097/md.0000000000021457
  • NAID: 120006888498
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] がんゲノム医療中核拠点病院と連携の取り組み． (2020)
  • 著者名/発表者名: 城田英和，小峰啓吾．
  • 雑誌名: 癌と化学療法 巻: 47 ページ: 1149-1152
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antibiotic therapy augments the efficacy of gemcitabine-containing regimens for advanced cancer: a retrospective study. (2019)
  • 著者名/発表者名: Imai H, Saijo K, Komine K, Otsuki Y, Ohuchi K, Sato Y, Okita A, Takahashi M, Takahashi S, Shirota H, Takahashi M, Ishioka C.
  • 雑誌名: Cancer Manag Res. 巻: 11 ページ: 7953-7965
  • DOI: 10.2147/cmar.s215697
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Contribution of Fcγ receptor IIB to creating a suppressive tumor microenvironment in a mouse model. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kasahara Y, Shirota H, Umegaki S, Ishioka C.
  • 雑誌名: Cancer Immunol Immunother. 巻: 68 号: 11 ページ: 1769-1778
  • DOI: 10.1007/s00262-019-02413-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Therapeutic Benefits of Ipilimumab among Japanese Patients with Nivolumab-Refractory Mucosal Melanoma: A Case Series Study. (2019)
  • 著者名/発表者名: Saijo K, Imai H, Ouchi K, Okada Y, Sato Y, Komine K, Takahashi M, Takahashi S, Shirota H, Takahashi M, Ishioka C.
  • 雑誌名: Tohoku J Exp Med. 巻: 248 号: 1 ページ: 37-43
  • DOI: 10.1620/tjem.248.37
  • NAID: 130007650909
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Interinstitutional Collaboration for Molecular Tumor Boards (2019)
  • 著者名/発表者名: Komine K, Shirota H.
  • 雑誌名: Gan To Kagaku Ryoho. 巻: 46 ページ: 626-629
  • オープンアクセス
• [学会発表] Herpes simplex virus thymidine kinase/ganciclovir-mediated apoptotic tumor cells induce anti-tumor immunity． (2020)
  • 著者名/発表者名: Umegaki S，Shirota H，Ishioka C．
  • 学会等名: AACR Virtual Annual Meeting Ⅱ．
  • 国際学会
• [学会発表] がんゲノム医療の現状と実際 (2020)
  • 著者名/発表者名: 城田英和
  • 学会等名: 第52回日本臨床分子形態学会総会・学術集会．
  • 招待講演
• [学会発表] がんゲノム医療の現状と実際． (2020)
  • 著者名/発表者名: 城田英和
  • 学会等名: 第53回福島造血幹細胞移植治療研究会．
  • 招待講演
• [学会発表] がんゲノム医療の最新情報～当院での消化器癌を含む癌腫別治療提案について～． (2020)
  • 著者名/発表者名: 城田英和
  • 学会等名: T-CORE college 2021
  • 招待講演
• [学会発表] がんゲノム医療について． (2020)
  • 著者名/発表者名: 城田英和
  • 学会等名: 小児血液・がんセミナー in 東北．
  • 招待講演
• [学会発表] がんゲノム医療について． (2020)
  • 著者名/発表者名: 城田英和
  • 学会等名: 第53回東北脳腫瘍研究会．
  • 招待講演
• [学会発表] HSVtk遺伝子導入がん細胞を用いた生体内のアポトーシス細胞に対する免疫応答の解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 梅垣翔，城田英和，石岡千加史
  • 学会等名: 第53回制癌剤適応研究会
• [学会発表] Prospective study of susceptibility to Pembrolizumab based on gene expression profile in metastatic colorectal cancer． (2020)
  • 著者名/発表者名: 笠原佑記，城田英和，石岡千加史
  • 学会等名: JSMO/ASCO Young Oncologist Workshop 2020
• [学会発表] TGF-beta blockade enhances the immunotherapeutic effect of CpG DNA in cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: 梅垣翔，城田英和，石岡千加史
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] CpG ODN と TGF β阻害剤を併用する新規がん免疫療法の開発． (2019)
  • 著者名/発表者名: 梅垣翔，城田英和，石岡千加史
  • 学会等名: 第52回制癌剤適応研究会
• [学会発表] 網羅的遺伝子発現解析による 進行・再発大腸癌の免疫学的特徴の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 笠原佑記，城田英和，石岡千加史
  • 学会等名: 第2回腫瘍内科医交流セミナー．福岡
• [学会発表] Contribution of FcγRIIB to creating a suppressive tumor microenvironment． (2019)
  • 著者名/発表者名: 笠原佑記，城田英和，石岡千加史.
  • 学会等名: 平成30年度先端モデル動物支援プラットフォーム成果発表会．滋賀県
• [学会発表] Contribution of FcγRIIB to creating a suppressive tumor microenvironment． (2019)
  • 著者名/発表者名: 笠原佑記，城田英和，石岡千加史.
  • 学会等名: 第151回東北大学加齢医学研究所集談会．仙台