SATB1による異所的なスーパーエンハンサー形成と乳がん悪性化機構の解明

• 研究課題/領域番号: 19K07664
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分50010:腫瘍生物学関連
• 研究機関: 九州大学 (2020-2021); 滋賀医科大学 (2019)
• 研究代表者: 富松 航佑 九州大学, 生体防御医学研究所, 助教 (00614926)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2020年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2019年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: スーパーエンハンサー / 乳がん / SATB1 / がん / エピゲノム

研究開始時の研究の概要

SATB1はゲノムのオーガナイザーと呼ばれ、核内におけるDNAの構造変化に寄与する。この遺伝子は悪性化した乳がん細胞で顕著に発現し、がんの転移に関連する遺伝子の発現を促している事が報告されている。これらの遺伝子座の幾つかはスーパーエンハンサー(SE)と呼ばれる高密度エンハンサーの集合体を形成し、強力な遺伝子発現誘導が起こっている事が予想されるが、本来形成されない部位でのSE形成機構は明らかになっていない。そこで本研究では悪性化した乳がん細胞に高発現するSATB1と、その異所的なSE形成との関連性を明らかにする。

研究成果の概要

本研究では良性の乳がん細胞の悪性化過程で転移関連遺伝子周辺に形成されるスーパーエンハンサー（SE）とSATB１の関連性及びその作用機序を明らかにすることを目的とした。良性乳がん細胞MCF-7におけるSATB1の強制発現は一過的な悪性化の誘導しかできなかった。そこで上皮間葉転換（EMT）の安定した系を持つ肺がん細胞株A549を用いて、EMTの時間経過とSEの形成変化をBRD４のChIP-Seqで解析した。その結果、EMTに伴うSEのゲノムワイドな再構成が生じていることが確認された。またEMT時間経過によりSEにエンリッチする転写因子のモチーフが異なることが示された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では、がん細胞が転移能を獲得する過程で（EMT）、時間経過に伴いSEのゲノムワイドな分配パターンが変化することを示した。SEにエンリッチする転写因子のモチーフはEMTの時間経過に伴い変化することから、特定の転写因子の機能を阻害することでがん細胞の転移能獲得を遅延または阻害できる可能性が示された。マウスやIn vitro実験による検証は必要ではあるが、将来的ながんの治療標的となる可能性が示された。

研究成果

• [雑誌論文] Locus-specific induction of gene expression from heterochromatin loci during cellular senescence (2022)
  • 著者名/発表者名: Tomimatsu K, Bihary D, Olan I, Parry AJ, Schoenfelder S, Chan ASL, Slater GSC, Ito Y, Rugg-Gunn PJ, Kirschner K, Bermejo-Rodriguez C, Seko T, Kugoh H, Shiraishi K, Sayama K, Kimura H, Fraser P, Narita M, Samarajiwa SA, Narita M
  • 雑誌名: Nature Aging 巻: 2 号: 1 ページ: 31-45
  • DOI: 10.1038/s43587-021-00147-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Unusual nucleosome formation and transcriptome influence by the histone H3mm18 variant (2021)
  • 著者名/発表者名: Hirai Seiya、Tomimatsu Kosuke、Miyawaki-Kuwakado Atsuko、Takizawa Yoshimasa、Komatsu Tetsuro、Tachibana Taro、Fukushima Yutaro、Takeda Yasuko、Negishi Lumi、Kujirai Tomoya、Koyama Masako、Ohkawa Yasuyuki、Kurumizaka Hitoshi
  • 雑誌名: Nucleic Acids Research 巻: 50 号: 1 ページ: 72-91
  • DOI: 10.1093/nar/gkab1137
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Modeling population size independent tissue epigenomes by ChIL-seq with single thin sections. (2021)
  • 著者名/発表者名: Maehara K, Tomimatsu K, Harada A, Tanaka K, Sato S, Fukuoka M, Okada S, Handa T, Kurumizaka H, Saitoh N, Kimura H, Ohkawa Y.
  • 雑誌名: Mol Syst Biol. 巻: 17
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genome-wide analysis of chromatin structure changes upon MyoD binding in proliferative myoblasts during the cell cycle (2021)
  • 著者名/発表者名: Wu Qianmei、Fujii Takeru、Harada Akihito、Tomimatsu Kosuke、Miyawaki-Kuwakado Atsuko、Fujita Masatoshi、Maehara Kazumitsu、Ohkawa Yasuyuki
  • 雑誌名: The Journal of Biochemistry 巻: - 号: 6 ページ: 653-661
  • DOI: 10.1093/jb/mvab001
  • NAID: 40022687719
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Transcriptome analysis of gene expression changes upon enzymatic dissociation in skeletal myoblasts. (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyawaki-Kuwakado A, Wu Q, Harada A, Tomimatsu K, Fujii T, Maehara K, Ohkawa Y.
  • 雑誌名: Genes Cells. 巻: 26 号: 7 ページ: 530-540
  • DOI: 10.1111/gtc.12870
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Long non-coding RNA MANCR is a target of BET bromodomain protein BRD4 and plays a critical role in cellular migration and invasion abilities of prostate cancer. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nagasawa M, Tomimatsu K, Terada K, Kondo K, Miyazaki K, Miyazaki M, Motooka D, Okuzaki D, Yoshida T, Kageyama S, Kawamoto H, Kawauchi A, Agata Y.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 526 号: 1 ページ: 128-134
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.03.043
  • NAID: 120006839258
  • 査読あり
• [学会発表] 細胞老化における特異的ヘテロクロマチン領域からの遺伝子発現誘導 (2021)
  • 著者名/発表者名: 富松航佑
  • 学会等名: 第１４回日本エピジェネティクス研究会
• [図書] 遺伝子医学MOOK36 (2021)
  • 著者名/発表者名: 富松航佑, 大川 恭行
  • 総ページ数: 218
  • 出版者: 株式会社メディカルドゥ
  • ISBN: 9784909508119
• [備考] 九州大学 トランスクリプトミクス分野ホームページ
  • URL: https://tx.bioreg.kyushu-u.ac.jp/