| 研究課題/領域番号 |
19K07684
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分50010:腫瘍生物学関連
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| 研究機関 | 和歌山県立医科大学 (2021-2022)
東京大学 (2019-2020) |
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研究代表者 |
江幡 正悟 和歌山県立医科大学, 医学部, 教授 (90506726)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)
2021年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
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| キーワード | 腎がん / 転移 / エピゲノム / 炎症 / アポトーシス / がん微小環境 / DNAメチル化 / 腎癌 / 癌微小環境 / 薬剤感受性 / 好中球 / スーパーエンハンサー / 炎症性サイトカイン / エピジェネティクス |
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| 研究開始時の研究の概要 |
申請者のこれまでの研究から、腎癌細胞は腎微小環境内で好中球との相互作用を介して、腫瘍血管新生を亢進させ、転移能を獲得していると示唆されている。そこで、この相互作用を標的とする新規戦略を開発する。予備的検討ではサイトカイン・ケモカインなど、腎癌細胞と好中球との相互作用媒介分子の発現に、癌細胞上の特定のヒストン修飾やスーパーエンハンサー形成が寄与していることが示唆されている。これらのエピゲノムの機能を抑制し、統合的に相互作用媒介分子群の発現を阻害することで、腎癌細胞の肺転移が抑制できるか前臨床試験を行い、POC取得を目指す。
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| 研究成果の概要 |
腎同所性移植法を用いて進行腎癌を再現し、癌細胞の性質を調べることで、腎癌肺転移の分子メカニズムの解明を試みた。その結果、進行腎癌の癌細胞は、ケモカインを強力に産生することで腫瘍内在性炎症を惹起し、活性化された好中球が肺転移の成立に重要な働きをしていることを明らかにした。同時に、進行腎癌の癌細胞ではアポトーシス誘導に重要なミトコンドリア分子をコードする遺伝子の発現が低下していることも、腎癌の転移に関係することを見いだした。さらに、腎の微小環境が腫瘍を構成する癌細胞群の不均一性の維持に大きな役割を果たすことも明らかになった。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
腎癌の進展や転移にはいくつかのエピゲノムの異常が関与していることが明らかになった。特に、腎癌細胞では好中球の動態を制御する遺伝子にヒストン修飾が生じ、腫瘍内在性炎症が誘導され、好中球依存的に肺転移することが明らかになった。同時に、DNAメチル化が潜在的な癌抑制遺伝子UQCRHの発現低下を誘導し、癌細胞にアポトーシス耐性をもたらしている可能性が示唆された。BET阻害剤やメチルk阻害剤を用いてこれらのエピゲノム制御機構を減弱することで、腎癌の肺転移を抑えられる可能性が示唆されるなど、新たな治療薬の開発につながる成果を得ることができた。
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