研究課題
基盤研究(C)
扁平上皮がんは有効な分子標的が少ないために難治療性である。肺扁平上皮がんの診断マーカーであるTP63は腫瘍性に関与していると考えられるが、その詳細な仕組みは解明されていない。これまでに申請者は、肺がんにおける新たながん悪性化遺伝子として、SNAREタンパクであるSTXBP遺伝子を同定し、p63の発現制御とがん悪性化に関与する仕組みを明らかにした。本研究は、p63やSTXBPの詳細ながん悪性化機構を解明し、バイオマーカーや分子標的治療の探索を行う。本研究は、さらにp63関連遺伝子による扁平上皮がんの発生や進行について詳細を解明し、バイオマーカー探索、新規分子標的治療としての展開を目的とする。
肺扁平上皮がんは、分子標的治療薬も有効ではなく難治療性である。扁平上皮がんの診断マーカーであるΔNp63遺伝子の発現制御の破綻は、がんの発生や進行の原因の一つである。我々は、次世代シーケンサーを用いた網羅的なスクリーニングにより、予後不良に関わるp63の発現制御の破綻を惹き起こす分子機構を明らかにし、がんの悪性化に関与する仕組みを明らかにした。また頭頸部扁平上皮がんにおいては、癌関連繊維芽細胞（CAF）におけるAKT3がCAF微小環境の免疫抑制に関連することを明らかにし、CAF活性と免疫抑制微小環境の潜在的なバイオマーカーであり、CAFの腫瘍促進機能を阻害する治療標的である可能性を示した。
肺扁平上皮がんの診断マーカーでもあるΔNp63の発現の増加は高頻度で認められ、90%以上の扁平上皮がんで陽性であり、p53のがん抑制機能を阻害することで、がんの発生や進行、治療への抵抗性を高めるものと考えられており、治療標的としての可能性を秘めていると考えられる。本研究では、p63遺伝子の制御に関与するがんの発生や進行の詳細な仕組みを解明し、分子標的治療の開発に繋がる可能性を検討した。p63の発現制御機構を利用した化合物スクリーニングを進めており、アカデミア創薬としての開発が期待される。
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