加齢によるオートファジー不全の原因解明とその制御による神経変性疾患の治療法開発

• 研究課題/領域番号: 19K07987
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52020:神経内科学関連
• 研究機関: 公益財団法人東京都医学総合研究所
• 研究代表者: 鈴木 マリ 公益財団法人東京都医学総合研究所, 疾患制御研究分野, 主任研究員 (20455405)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: オートファジー / 老化 / ショウジョウバエ / ポリグルタミン病 / Rubicon / 神経変性疾患

研究開始時の研究の概要

アルツハイマー病やポリグルタミン病などの神経変性疾患では、異常構造変化および凝集した原因蛋白質の蓄積が神経変性を引き起こすという共通の発症分子メカニズムが考えられている。本研究ではオートファジー抑制分子Rubiconに着目し、そのオートファジー抑制作用を阻害する化合物をスクリーニングすることで、神経変性疾患に対する治療候補分子の同定を目指す。また、加齢性オートファジー不全の原因としてRubiconの関与が考えられたため、加齢組織におけるRubiconの発現制御と役割を検討することで、加齢性オートファジー不全のメカニズム解明に取り組む。

研究成果の概要

本研究は、「加齢によるオートファジー不全はどのようなメカニズムで生じるのか？」についてその一端を解明するため、オートファジー抑制分子であるRubiconに着目した。研究代表者らは、短期間で老化を解析することが可能であるショウジョウバエを用いて、加齢に伴うRubiconの翻訳後修飾変化を解析した。その結果、Rubiconは加齢および雌雄により異なるパターンの翻訳後修飾を受けていることが明らかとなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

オートファジーはアルツハイマー病などの神経変性疾患のみならず、生理的老化にも重要である。本研究で見出したRubiconの加齢および雌雄による翻訳後修飾変化は、Rubiconの機能変化にも関与することが予想され、さらなる検証を行うことで上記疾患や老化のメカニズム、および予防・治療法の開発に貢献する可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Roles of α-Synuclein and Disease-Associated Factors in Drosophila Models of Parkinson’s Disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Mari、Sango Kazunori、Nagai Yoshitaka
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 23 号: 3 ページ: 1519-1519
  • DOI: 10.3390/ijms23031519
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 老化およびアルツハイマー病に対するNADと前駆体の効果について (2022)
  • 著者名/発表者名: 大場柾樹、福井浩二、三五一憲、鈴木マリ
  • 雑誌名: ビタミン 巻: 96 ページ: 7-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dataset on the effect of Rubicon overexpression on polyglutamine-induced locomotor dysfunction in Drosophila (2021)
  • 著者名/発表者名: Oba Masaki、Fukui Koji、Sango Kazunori、Suzuki Mari
  • 雑誌名: Data in Brief 巻: 37 ページ: 107222-107222
  • DOI: 10.1016/j.dib.2021.107222
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Divergent CPEB prion-like domains reveal different assembly mechanisms for a generic amyloid-like fold (2021)
  • 著者名/発表者名: Hervas R, Fernandez-Ramirez MC, Galera-Prat A, Suzuki M, Nagai Y, Bruix M, Menendez M, Laurents DV, Carrion-Vazquez M
  • 雑誌名: BMC Biology 巻: 19 号: 1 ページ: 1-14
  • DOI: 10.1186/s12915-021-00967-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Arginine is a disease modifier for polyQ disease models that stabilizes polyQ protein conformation. (2020)
  • 著者名/発表者名: Minakawa EN, Popiel HA, Tada M, Takahashi T, Yamane H, Saitoh Y, Takahashi Y, Ozawa D, Takeda A, Takeuchi T, Okamoto Y, Yamamoto K, Suzuki M, Fujita H, Ito C, Yagihara H, Saito Y, Watase K, Adachi H, Katsuno M, Mochizuki H, Shiraki K, Sobue G, Toda T, Wada K, Onodera O, Nagai Y.
  • 雑誌名: Brain 巻: 143 号: 6 ページ: 1811-1825
  • DOI: 10.1093/brain/awaa115
  • 査読あり
• [雑誌論文] Arylsulfatase A, a genetic modifier of Parkinson's disease, is an α-synuclein chaperone. (2019)
  • 著者名/発表者名: J. S. Lee, K. Kanai, M. Suzuki, W. S. Kim, H. S. Yoo, Y. Fu, D-K. Kim, B. C. Jung, M. Choi, K. W. Oh, Y. Li, M. Nakatani, T. Nakazato, S. Sekimoto, M. Furuyama, H. Yoshino, S. Kubo, K. Nishioka, R. Sakai, M. Ueyama, H. Mochizuki, H-J. Lee, S. P. Sardi, G. M. Halliday, Y. Nagai, P. H. Lee, N. Hattori, S-J. Lee
  • 雑誌名: Brain 巻: 142 号: 9 ページ: 2845-59
  • DOI: 10.1093/brain/awz205
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Glycolaldehyde induces sensory neuron death through activation of the c-Jun N-terminal kinase and p-38 MAP kinase pathways. (2019)
  • 著者名/発表者名: Akamine T, Takaku S, Suzuki M, Niimi N, Yako H, Matoba K, Kawanami D, Utsunomiya K, Nishimura R, Sango K
  • 雑誌名: Histochemistry and cell biology 巻: 153 号: 2 ページ: 111-119
  • DOI: 10.1007/s00418-019-01830-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Suppression of autophagic activity by Rubicon is a signature of aging. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakamura S, Oba M, Suzuki M, Takahashi A, Yamamuro T, Fujiwara M, Ikenaka K, Minami S, Tabata N, Yamamoto K, Kubo S, Tokumura A, Akamatsu K, Miyazaki Y, Kawabata T, Hamasaki M, Fukui K, Sango K, Watanabe Y, Takabatake Y, Kitajima T, Okada Y, Mochizuki H, Isaka Y, Antebi A, Yoshimori T.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 10 号: 1 ページ: 847-847
  • DOI: 10.1038/s41467-019-08729-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] E46K mutantα-synuclein is more degradation resistant and exhibits greater toxic effects than wild-typeα-synuclein in Drosophila models of Parkinson's disease. (2019)
  • 著者名/発表者名: R. Sakai, M. Suzuki, M. Ueyama, T. Takeuchi, E. N. Minakawa, H. Hayakawa, K. Baba, H. Mochizuki, Y. Nagai
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 14 号: 6 ページ: e0218261-e0218261
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0218261
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lipids as trans-acting effectors for α-synuclein in the pathogenesis of Parkinson’s disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Ikenaka K, Suzuki M, Mochizuki H, Nagai Y
  • 雑誌名: Frontiers in Neuroscience 巻: 13 ページ: 693-693
  • DOI: 10.3389/fnins.2019.00693
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 糖尿病性神経障害モデルショウジョウバエにおけるグリア細胞プロテオスタシスの役割 (2022)
  • 著者名/発表者名: 鈴木マリ、黒見坦、進藤真由美、新見直子、齊藤実、三五一憲
  • 学会等名: 第30回日本病態生理学会大会
• [学会発表] オートファジー抑制因子 Rubicon の加齢に伴う翻訳後修飾変化の解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 大場柾樹、進藤真由美、福井浩二、三五一憲、鈴木マリ
  • 学会等名: 第30回日本病態生理学会大会
• [学会発表] Tau発現ショウジョウバエにおけるMetformin, Pioglitazoneの治療効果の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 坂田望、木村真梨、大場柾樹、福井浩二、三五一憲、鈴木マリ
  • 学会等名: 第40回日本認知症学会学術集会
• [学会発表] オートファジー抑制因子Rubiconの発現抑制によるポリグルタミン病の改善 (2020)
  • 著者名/発表者名: 鈴木マリ
  • 学会等名: 第63回日本神経化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] 食餌制限が神経変性疾患モデルショウジョウバエの神経変性を改善する分子メカニズムの解明. (2020)
  • 著者名/発表者名: 鈴木マリ, Anne-Marie Neumann, 斉藤勇二, 藤掛伸宏, 和田圭司, 三五一憲, 永井義隆
  • 学会等名: 第34回日本糖尿病・肥満動物学会年次学術集会
• [学会発表] Proteostasis in aging and neurodegenerative diseases. (2019)
  • 著者名/発表者名: Suzuki M.
  • 学会等名: NEURO2019（第42回日本神経科学大会・第62回日本神経化学会大会）
  • 招待講演
• [学会発表] ショウジョウバエを用いた神経変性疾患研究. (2019)
  • 著者名/発表者名: 鈴木マリ
  • 学会等名: 第789回九州大学生体防御医学研究所セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] Dietary yeast restriction attenuates polyglutamine toxicity via insulin-like signaling and immune signaling in Drosophila (2019)
  • 著者名/発表者名: Suzuki M, Neumann A-M, Saitoh Y, Fujikake N, Wada K, K. Sango K, Nagai Y
  • 学会等名: 49th Annual Meeting of Society for Neuroscience
  • 国際学会
• [学会発表] Knockdown of Rubicon, a negative regulator of autophagy, suppresses polyglutamine-induced toxicity in Drosophila. (2019)
  • 著者名/発表者名: Oba M, Nagai Y, Fukui K, Sango K, Suzuki M
  • 学会等名: 49th Annual Meeting of Society for Neuroscience
  • 国際学会
• [学会発表] Therapeutic effects of Rubicon knockdown in a Drosophila model of polyglutamine disease. (2019)
  • 著者名/発表者名: Suzuki M*, Oba M, Nagai Y, Fukui K, Sango K
  • 学会等名: Keystone Symposia “Neurodegenerative Diseases: New Insights and Therapeutic Opportunities”
  • 国際学会
• [学会発表] ポリグルタミン病モデルショウジョウバエの神経症状はオートファジー抑制因子Rubiconの発現抑制により改善する. (2019)
  • 著者名/発表者名: 大場柾樹, 永井義隆, 福井浩二, 三五一憲, 鈴木マリ
  • 学会等名: 首都大学東京バイオコンファレンス2019
• [学会発表] オートファジー抑制蛋白質Rubiconの発現抑制は野生型ショウジョウバエの寿命を延長させる. (2019)
  • 著者名/発表者名: 大場柾樹, 永井義隆, 福井浩二, 三五一憲, 鈴木マリ
  • 学会等名: 第29回日本病態生理学会大会
• [学会発表] ポリグルタミン病モデルショウジョウバエの神経症状はオートファジー抑制蛋白質Rubiconの発現抑制により改善する. (2019)
  • 著者名/発表者名: 大場柾樹, 永井義隆, 福井浩二, 三五一憲, 鈴木マリ
  • 学会等名: 第9回認知症研究を知る若手研究者の集まり
• [備考] （公財）東京都医学総合研究所 糖尿病性神経障害プロジェクトホームページ
  • URL: https://www.igakuken.or.jp/diabetic/
• [備考] （公財）東京都医学総合研究所 糖尿病性神経障害プロジェクトホームページ
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/diabetic/