| 研究課題/領域番号 |
19K08085
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分52030:精神神経科学関連
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| 研究機関 | 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター |
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研究代表者 |
山田 美佐 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所 精神薬理研究部, 科研費研究員 (10384182)
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| 研究分担者 |
山田 光彦 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所 精神薬理研究部, 部長 (60240040)
三輪 秀樹 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所 精神薬理研究部, 室長 (80468488)
古家 宏樹 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所 精神薬理研究部, 室長 (90639105)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | うつ病 / ストレス / リゾホスファチジン酸 / 社会的敗北ストレス / アストロサイト |
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| 研究開始時の研究の概要 |
これまでに申請者は、リゾホスファチジン酸(LPA)を実験動物の脳室内投与するとLPA受容体 (LPAR)を介してうつ様行動が惹起すること、LPAシグナル伝達系の下流のRho kinase の阻害によりうつ様行動が起こらないことを明らかとした。さらに、うつ病モデル動物の海馬でLPAR発現が増加すること、この増加はアストロサイトで起こることを発見した。これらのことから、うつ病の病態に、LPARによるアストロサイトの機能変化が関与するとの仮説に至った。そこで本研究では、LPARが調節するアストロサイトの機能とそのメカニズム、それに続く脳内変化を明らかにする。
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| 研究成果の概要 |
社会的敗北ストレス(SDS)負荷マウスを用い、うつ病の病態におけるリゾホスファチジン酸(LPA)シグナル伝達系の関与を検討した。10日間のSDS負荷の30分前に、LPAシグナル伝達系のROCKの阻害薬ファスジルを投与することにより、強制水泳試験における無動時間の延長が抑制された。次に、主にアストロサイトに発現するグルタミン酸トランスポーター（GLT-1）発現を定量した結果、SDS負荷によりGLT-1の発現低下が認められ、ファスジル投与により回復した。以上のことから、うつ病の病態にLPAシグナル伝達を介したGLT-1発現変化等のアストロサイトの機能変化が関与する可能性が考えられた。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
うつ病の治療は、主にモノアミン再取り込み阻害作用を有する薬物により行われているが課題点も多い。本研究では、うつ病の病態メカニズムの１つとしてLPAシグナル伝達系の関与を明らかとしたが、本成果は、既存の抗うつ薬の作用機序とは異なる病態をターゲットとした新規抗うつ薬の創薬につながると考える。また、本研究で用いたファスジルは、くも膜下出血術後の脳血管攣縮及びこれに伴う脳虚血症状を改善する治療薬として既に製造販売承認されている薬である。ヒトでの安全性や体内動態が確認された既存薬から新たな薬効を探るドラッグリポジショニング方略により、新規ストレス関連疾患治療薬として早期に臨床応用されることが期待される。
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