細胞工学並びにオミックス解析を用いたTNF受容体周期性症候群の診療基盤構築

• 研究課題/領域番号: 19K08299
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
• 研究機関: 久留米大学
• 研究代表者: 西小森 隆太 久留米大学, 医学部, 教授 (70359800)
• 研究分担者: 井澤 和司 京都大学, 医学研究科, 助教 (90634931)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: TNF受容体関連症候群 / 自己炎症性疾患 / 自己炎症性症候群 / iPS細胞 / TRAPS / iPS-ML / TNF受容体関連周期性症候群 / 疾患特異的iPS細胞 / iPS細胞由来細胞株 / マクロファージ / 自己炎症症候群 / マルチオミックス解析 / オミックス解析

研究開始時の研究の概要

TNF受容体関連周期性症候群（TRAPS）は5日以上持続する弛張熱、漿膜炎を特徴とする自己炎症性疾患で、炎症の分子機序ならびに診断に有用なバイオマーカーが未同定である。本研究では、TRAPSの患者検体、疾患特異的iPS細胞に対してオミックス解析を行うことにより、TRAPS炎症病態の解析ならびに再現系構築を行う。また、疾患特異的iPS細胞より漿膜マクロファージを作成、臓器特異的炎症における臓器特異的マクロファージの関与について検討する。以上の研究により、TRAPSの炎症病態の分子機序解明、TRAPSの診断法を確立、TRAPSの診断ならびに治療の基盤構築を目指す。

研究成果の概要

TRAPSは弛張熱、漿膜炎を特徴とする自己炎症性疾患で、炎症機序、診断バイオマーカーが未同定である。本研究はTRAPSの患者検体、疾患特異的iPS細胞に対してオミックス解析を行うことにより、TRAPS炎症病態の解析を目指した。2名のTRAPS患者よりiPS細胞を作成後、iPS細胞からマクロファージ分化系を構築した。さらにiPS細胞にcMYC, BMI1, MDM2を強制発現、マクロファージ細胞株iPS-MLを作成、同細胞からマクロファージへの分化系を構築、病態解析を行った。また2名のTRAPS様不明熱患者を解析、NRAS変異体細胞モザイクによるJMML様患者、IL-6産生小脳腫瘍を診断した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

TRAPSは病態の分子機序が不明であり、TNFRSF1A遺伝子変異がどのように炎症機序を来すか、治療、診断における未解決の問題として存在する。本研究によりTRAPSの主病態を形成すると考えられている疾患関連変異を有するヒトマクロファージ産生系が構築された。同細胞と患者細胞の解析を併せたオミックス解析を行うことによりTRAPSの分子病態の解析が可能となった。この手法を遺伝性炎症性疾患である自己炎症性疾患に応用することにより同疾患の病態解析を加速し、また、臓器特異的マクロファージ分化を試みることにより未だ未解決である臓器特異的な病態の解明につながる可能性を示した。

研究成果

• [雑誌論文] Augmentation of STING‐induced type I interferon production in COPA syndrome (2021)
  • 著者名/発表者名: Kato Takashi、Yamamoto Masaki、Honda Yoshitaka、Orimo Takashi、Sasaki Izumi、Murakami Kohei、Hemmi Hiroaki、Fukuda‐Ohta Yuri、Isono Kyoichi、Takayama Saki、Nakamura Hidenori、Otsuki Yoshiro、Miyamoto Toshiaki、Takita Junko、Yasumi Takahiro、Nishikomori Ryuta、Matsubayashi Tadashi、Izawa Kazushi、Kaisho Tsuneyasu
  • 雑誌名: Arthritis & Rheumatology 巻: in press 号: 11 ページ: 2105-2115
  • DOI: 10.1002/art.41790
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Rapid Flow Cytometry-Based Assay for the Functional Classification of MEFV Variants (2021)
  • 著者名/発表者名: Honda Y, Maeda Y, Izawa K, Shiba T, Tanaka T, Nakaseko H, Nishimura K, Mukoyama H, Isa-Nishitani M, Miyamoto T, Nihira H, Shibata H, Hiejima E, Ohara O, Takita J, Yasumi T, Nishikomori R.
  • 雑誌名: J Clin Immunol. 巻: Online ahead of print. 号: 6 ページ: 1187-1197
  • DOI: 10.1007/s10875-021-01021-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Detailed analysis of Japanese patients with adenosine deaminase 2 deficiency reveals characteristic elevation of type II interferon signature and STAT1 hyperactivation. (2021)
  • 著者名/発表者名: Nihira H, Izawa K, Ito M, Umebayashi H, Okano T, Kajikawa S, ...Yasumi T.
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol 巻: 印刷中 号: 2 ページ: 00157-3
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2021.01.018
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Heterozygous missense variant of the proteasome subunit β-type 9 causes neonatal-onset autoinflammation and immunodeficiency (2021)
  • 著者名/発表者名: Kanazawa N, Hemmi H, Kinjo N, Ohnishi H, Hamazaki J, M.H, K.A, M.T, H.S, K.N, K.S, H.Y, I.K, N.R, T.M, Y.Y, T.S, O.T, O.T, K.T, S.I, F.Y, W.N, I.Y, K.K, O.S, T.T, N.K, M.S, Y.K, Kaisho T
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 号: 1 ページ: 0-0
  • DOI: 10.1038/s41467-021-27085-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Hematopoietic Cell Transplantation Ameliorates Autoinflammation in A20 Haploinsufficiency (2021)
  • 著者名/発表者名: Shiraki, M. Williams, E. Yokoyama, N. Shinoda, K. Nademi, Z. Matsumoto, K. Nihira, H. Honda, Y. Izawa, K. Nishikomori, R. Slatter, M. A. Cant, A. J. Gennery, A. R. Ohnishi, H. Kanegane, H.
  • 雑誌名: J Clin Immunol 巻: 41 号: 8 ページ: 1954-1956
  • DOI: 10.1007/s10875-021-01124-1
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] MEFV E148Q variant is more associated with familial Mediterranean fever when combined with other non-exon 10 MEFV variants in Japanese patients with recurrent fever (2021)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto K, Hidaka Y, Koga T, Kaieda S, Yamasaki S, Nakashima M, Hoshino T, Yamamoto K, Nishikomori R, Ida H
  • 雑誌名: Modern Rheumatology 巻: in Press 号: 6 ページ: 1208-1214
  • DOI: 10.1080/14397595.2021.1880534
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Necrotizing Funisitis as an Intrauterine manifestation of Cryopyrin-Associated Periodic Syndrome: a case report and review of the literature (2021)
  • 著者名/発表者名: Yokoi, K. Minamiguchi, S. Honda, Y. Kobayashi, M. Kobayashi, S. Nishikomori, R.
  • 雑誌名: Pediatr Rheumatol Online J 巻: 19 号: 1 ページ: 77-77
  • DOI: 10.1186/s12969-021-00578-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Haploinsufficiency of A20 with a novel mutation of deletion of exons 2-3 of TNFAIP3. (2020)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Maho、Matsubayashi Tadashi、Ohnishi Hidenori、Nakama Mina、Izawa Kazushi、Honda Yoshitaka、Nishikomori Ryuta
  • 雑誌名: Modern Rheumatology 巻: e-pub 号: 2 ページ: 1-5
  • DOI: 10.1080/14397595.2020.1719595
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aicardi-Goutieres syndrome-like encephalitis in mutant mice with constitutively active MDA5 (2020)
  • 著者名/発表者名: Onizawa Hideo、Kato Hiroki、Kimura Hiroyuki、Kudo Tomoo、Soda Nobumasa、Shimizu Shota、Funabiki Masahide、Yagi Yusuke、Nakamoto Yuji、Priller Josef、Nishikomori Ryuta、Heike Toshio、Yan Nan、Tsujimura Tohru、Mimori Tsuneyo、Fujita Takashi
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 33 号: 4 ページ: 225-240
  • DOI: 10.1093/intimm/dxaa073
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical phenotypes and genetic analyses for diagnosis of systemic autoinflammatory diseases in adult patients with unexplained fever (2020)
  • 著者名/発表者名: Hidaka Yukiko、Fujimoto Kyoko、Matsuo Norikazu、Koga Takuma、Kaieda Shinjiro、Yamasaki Satoshi、Nakashima Munetoshi、Migita Kiyoshi、Nakayama Manabu、Ohara Osamu、Hoshino Tomoaki、Nishikomori Ryuta、Ida Hiroaki
  • 雑誌名: Modern Rheumatology 巻: 31 号: 3 ページ: 704-709
  • DOI: 10.1080/14397595.2020.1784542
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical characteristics and treatment of 50 cases of Blau syndrome in Japan confirmed by genetic analysis of the NOD2 mutation (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsuda, T. Kambe, N. Hosokawa, J. Ohara, O. Saito, M. K. Nishikomori, R.
  • 雑誌名: Annals of the Rheumatic Diseases 巻: 79 号: 11 ページ: 1492-1499
  • DOI: 10.1136/annrheumdis-2020-217320
  • 査読あり
• [雑誌論文] ISSAID/EMQN Best Practice Guidelines for the Genetic Diagnosis of Monogenic Autoinflammatory Diseases in the Next-Generation Sequencing Era (2020)
  • 著者名/発表者名: Shinar, Y. Ceccherini, I. Rowczenio, D. Aksentijevich, I. Arostegui, J. Ben-Chetrit, E. Boursier, G. Gattorno, M. Hayrapetyan, H. Ida, H. Kanazawa, N. Lachmann, H. J. Mensa-Vilaro, A. Nishikomori, R. van Gijn, M. E. Touitou, I..
  • 雑誌名: Clinical Chemistry 巻: 66 号: 4 ページ: 525-536
  • DOI: 10.1093/clinchem/hvaa024
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Immunophenotyping of A20 haploinsufficiency by multicolor flow cytometry (2020)
  • 著者名/発表者名: Kadowaki, T. Ohnishi, H. Kawamoto, N. Kadowaki, S. Hori, T. Nishimura, K. Kobayashi, C. Shigemura, T. Ogata, S. Inoue, Y. Hiejima, E. Izawa, K. Matsubayashi, T. Matsumoto, K. Imai, K. Nishikomori, R. Ito, S. Kanegane, H. Fukao, T.
  • 雑誌名: Clinical Immunology 巻: 216 ページ: 108441-108441
  • DOI: 10.1016/j.clim.2020.108441
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional analysis of a novel G87V TNFRSF1A mutation in patients with TNF receptor-associated periodic syndrome (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsuji, S. Matsuzaki, H. Iseki, M. Nagasu, A. Hirano, H. Ishihara, K. Ueda, N. Honda, Y. Horiuchi, T. Nishikomori, R. Morita, Y. Mukai, T.
  • 雑誌名: Clin Exp Immunol 巻: 198 号: 3 ページ: 416-429
  • DOI: 10.1111/cei.13365
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Functional evaluation of the pathological significance of MEFV variants using induced pluripotent stem cell-derived macrophages (2019)
  • 著者名/発表者名: Shiba, T. Tanaka, T. Ida, H. Watanabe, M. Nakaseko, H. Osawa, M. Shibata, H. Izawa, K. Yasumi, T. Kawasaki, Y. Saito, M. K. Takita, J. Heike, T. Nishikomori, R.
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol 巻: 144 号: 5 ページ: 1438-1441
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2019.07.039
  • 査読あり
• [雑誌論文] Low-frequency mosaicism in cryopyrin-associated periodic fever syndrome: mosaicism in systemic autoinflammatory diseases (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishikomori, R. Izawa, K. Kambe, N. Ohara, O. Yasumi, T.
  • 雑誌名: Int Immunol 巻: 31 号: 10 ページ: 649-655
  • DOI: 10.1093/intimm/dxz047
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expanding clinical spectrum of autosomal dominant pyrin-associated autoinflammatory disorder caused by the heterozygous MEFV p.Thr577Asn variant (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakaseko, H. Iwata, N. Izawa, K. Shibata, H. Yasuoka, R. Kohagura, T. Abe, N. Kawabe, S. Nishikomori, R.
  • 雑誌名: Rheumatology (Oxford) 巻: 58 ページ: 182-184
  • DOI: 10.1093/rheumatology/key283
  • 査読あり
• [学会発表] 自己炎症性症候群の診療の実際 (2021)
  • 著者名/発表者名: 西小森隆太
  • 学会等名: 第65回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 自然免疫が関連する炎症性疾患 インフラマソーム関連自己炎症性症候群 (2021)
  • 著者名/発表者名: 西小森隆太
  • 学会等名: 第65回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] Year in Review Basics 2019-2021 (2021)
  • 著者名/発表者名: 西小森隆太
  • 学会等名: 第30回日本小児リウマチ学会総会・学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 自己炎症性症候群のアニュアルエビデンスレビュー (2021)
  • 著者名/発表者名: 西小森隆太
  • 学会等名: 第48回日本臨床免疫学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 家族性地中海熱とパイリン関連自己炎症性疾患. (2021)
  • 著者名/発表者名: 西小森隆太
  • 学会等名: 第32回 中部リウマチ学会
  • 招待講演
• [学会発表] RAS-associated leukoproliferative disease with rashes lacking autoantibodies. (2020)
  • 著者名/発表者名: Saho Shima, Ryuta Nishikomori, Jun Araki, Ayuko Zaitsu, Seiji Tanaka, Shuichi Ozono, Yushiro Yamashita.
  • 学会等名: 22nd Asia-Pacific League of Associations for Rheumatology
  • 国際学会
• [学会発表] A case report of Hermansky-Pudlak type 2 in comparison with Hermansky-Pudlak type 1 in onePID center. (2020)
  • 著者名/発表者名: 西小森隆太, 渡邊順子, 田中征治, 島さほ, 北城恵史郎, 水落建輝, 石原潤, 柴田洋史, 八角高裕, 井澤和司, 岡村賢, 林昌弘, 鈴木民夫, 田代克弥, 冨野広通, 江頭智子, 高柳俊光, 山下裕史朗.
  • 学会等名: 第3回日本免疫不全・自己炎症学会総会・学術集会
• [学会発表] 免疫疾患の遺伝的背景 新規機能解析系によるMEFVバリアントの病原性評価・分類の試み. (2020)
  • 著者名/発表者名: 前田由可子, 本田吉孝, 井澤和司, 芝 剛, 田中孝之, 東口素子, 加藤健太郎, 宮本尚幸, 伊佐真彦[西谷], 仁平寛士, 柴田洋史, 日衛嶋栄太郎, 滝田順子, 西小森隆太.
  • 学会等名: 第43回日本臨床免疫学会総会
• [学会発表] リウマチ学領域の難病研究の最新情 (2019)
  • 著者名/発表者名: 西小森隆太
  • 学会等名: 第63回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] Precision medicine 小児免疫アレルギー疾患での取り組み (2019)
  • 著者名/発表者名: 西小森隆太
  • 学会等名: 第68回日本アレルギー学会学術大会