NK細胞様の応答性を持つCAR-T細胞による難治がん治療の実用化研究

• 研究課題/領域番号: 19K08317
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 今井 千速 新潟大学, 医歯学系, 准教授 (90419284)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: キメラ抗原受容体 / CAR-T細胞 / 難治がん / NK細胞 / NK細胞受容体 / NKp44 / NKG2D / NKp30 / がん免疫療法 / HER2 / CAR

研究開始時の研究の概要

キメラ抗原受容体（CAR）遺伝子改変T細胞療法における予期せぬ正常組織への傷害が、特に固形腫瘍で問題となっている。また、標的抗原ロスによる再発が比較的高頻度に起きることが判明しており対策が必要である。申請者は、多種類のがん細胞を認識できるCARをNK細胞受容体の一つであるNKp44の遺伝子改変により新たなCARを開発し（NKp44-CAR）、臨床応用を目指している。
本研究では、（ⅰ）抗原特異的抑制性CARの新規開発、（ⅱ）NKp44-CARにおけるリガンドの探索、（ⅲ）NK細胞型CARの新規開発とライブラリー化、について検討する。本研究により、NKp44-CARを中心とするNK受容体型CAR-T療法の実用化促進が期待される。

研究成果の概要

多種類の難治性がんに有効かつ安全な遺伝子改変T細胞療法の開発を目指して、i) NK細胞受容体であるNKp44を改変した新規キメラ抗原受容体（CAR）遺伝子を導入したT細胞の詳細な機能解析とリガンドの検討、ii) dual targetingに用いるCAR遺伝子の開発、iii) 正常組織への予期せぬ傷害作用の発生を予防するために抑制性機能を持つCARの作成、を行った。CAR-T細胞療法をさらに幅広いがん種に応用可能とするためには、さらなる研究が必要である。

研究成果の学術的意義や社会的意義

新規開発のNKp44改変キメラ抗原受容体（CAR）遺伝子を導入したT細胞機能の詳細を明らかにし、現状で最良の第2世代CAR遺伝子を決定した。このCAR-T細胞は、白血病、リンパ腫だけでなく、様々な小児・思春期の固形腫瘍細胞を認識した。一方、NKp44の複数の候補リガンドを詳細に検討したが、いずれの候補分子も細胞表面への強制発現による細胞傷害活性誘導を生じなかった。最後に、抑制機能を持つCARを作成し機能を確認したが、正常組織にあり腫瘍にない抗原（リガンド）を探索する必要があり、さらなる検討を要する。

研究成果

• [雑誌論文] Dual-antigen targeted iPSC-derived chimeric antigen receptor-T cell therapy for refractory lymphoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Harada Sakiko、Ando Miki、Ando Jun、Ishii Midori、Yamaguchi Tomoyuki、Yamazaki Satoshi、Toyota Tokuko、Ohara Kazuo、Ohtaka Manami、Nakanishi Mahito、Shin Chansu、Ota Yasunori、Nakashima Kazutaka、Ohshima Koichi、Imai Chihaya、Nakazawa Yozo、Nakauchi Hiromitsu、Komatsu Norio
  • 雑誌名: Molecular Therapy 巻: 30 号: 2 ページ: 534-549
  • DOI: 10.1016/j.ymthe.2021.10.006
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Newly diagnosed ETV6-RUNX1?positive B-acute lymphoblastic leukemia localized to the left pelvic bone marrow (2022)
  • 著者名/発表者名: Baba Minori、Imamura Masaru、Imai Chihaya
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 115 号: 2 ページ: 151-152
  • DOI: 10.1007/s12185-021-03269-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Resolution of Pediococcus acidilactici bacteremia without antibiotic therapy in a 16-year-old adolescent with leukemia receiving maintenance chemotherapy (2022)
  • 著者名/発表者名: Tachikawa Jun、Aizawa Yuta、Izumita Ryohei、Shin Chansu、Imai Chihaya、Saitoh Akihiko
  • 雑誌名: IDCases 巻: 27 ページ: e01384-e01384
  • DOI: 10.1016/j.idcr.2022.e01384
  • 査読あり
• [雑誌論文] Drug‐induced panniculitis in a child with acute lymphoblastic leukemia (2021)
  • 著者名/発表者名: Iwabuchi Haruko、Takachi Takayuki、Kubo Nobuhiro、Imamura Masaru、Umezu Hajime、Saitoh Akihiko、Imai Chihaya
  • 雑誌名: Pediatric Blood and Cancer 巻: 69 号: 5
  • DOI: 10.1002/pbc.29501
  • 査読あり
• [雑誌論文] Case Report: Analysis of Preserved Umbilical Cord Clarified X-Linked Anhidrotic Ectodermal Dysplasia With Immunodeficiency in Deceased, Undiagnosed Uncles (2021)
  • 著者名/発表者名: Inaba Satoshi、Aizawa Yuta、Miwa Yuki、Imai Chihaya、Ohnishi Hidenori、Kanegane Hirokazu、Saitoh Akihiko
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 12 ページ: 786164-786164
  • DOI: 10.3389/fimmu.2021.786164
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CAR-NK細胞の初期開発に携わっての所感 (2021)
  • 著者名/発表者名: 今井千速
  • 雑誌名: 日本血液疾患免疫療法学会Newsletter 巻: 12 ページ: 11-11
• [雑誌論文] NK細胞の活性化受容体を利用したキメラ抗原受容体． (2021)
  • 著者名/発表者名: 笠原 靖史, 今井 千速
  • 雑誌名: 日本小児血液・がん学会雑誌 巻: 58 ページ: 185-193
  • NAID: 130008116127
  • 査読あり
• [雑誌論文] 小児悪性固形腫瘍に対するCAR-T細胞療法の開発 (2021)
  • 著者名/発表者名: 今井千速
  • 雑誌名: BIO Clinica 巻: 35 ページ: 1155-1159
• [雑誌論文] 膠芽腫に対するCAR-T細胞療法． (2021)
  • 著者名/発表者名: 笠原 靖史, 今井 千速
  • 雑誌名: 小児の脳神経（Nervous System in Children） 巻: 46 ページ: 211-219
  • NAID: 130008095352
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effectiveness of 4-1BB-costimulated HER2-targeted chimeric antigen receptor T cell therapy for synovial sarcoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Murayama Yudai、Kawashima Hiroyuki、Kubo Nobuhiro、Shin Chansu、Kasahara Yasushi、Imamura Masaru、Oike Naoki、Ariizumi Takashi、Saitoh Akihiko、Mihara Keichiro、Umezu Hajime、Ogose Akira、Imai Chihaya
  • 雑誌名: Translational Oncology 巻: 14 号: 12 ページ: 101227-101227
  • DOI: 10.1016/j.tranon.2021.101227
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Human leukocyte antigen I is significantly downregulated in patients with myxoid liposarcomas (2021)
  • 著者名/発表者名: Oike N, Kawashima H, Ogose A et al
  • 雑誌名: Cancer Immunology Immunotherapy 巻: ahead on print 号: 12 ページ: 3489-3499
  • DOI: 10.1007/s00262-021-02928-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical outcome of patients with recurrent or refractory localized Ewing's sarcoma family of tumors: A retrospective report from the Japan Ewing Sarcoma Study Group (2021)
  • 著者名/発表者名: Umeda Katsutsugu, et al.
  • 雑誌名: Cancer Reports 巻: 4 号: 3
  • DOI: 10.1002/cnr2.1329
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 骨・軟部腫瘍における免疫環境と免疫治療． (2021)
  • 著者名/発表者名: 13.生越章，川島寛之，有泉高志，大池直樹，村山雄大，今井千速．
  • 雑誌名: BIO Clinica 巻: 35 ページ: 1155-1159
• [雑誌論文] 肢端紅痛症で発症し、無症候性後天性フォンウィルブランド症候群を合併した本態性血小板血症の小児例． (2021)
  • 著者名/発表者名: 村山 ゆり恵，田屋 光将，申 将守，馬場 みのり，岩渕 晴子，今村 勝，齋藤 昭彦，今井 千速．
  • 雑誌名: 小児科臨床． 巻: 74 ページ: 553-558
  • NAID: 40022543264
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development and characterisation of NKp44‐based chimeric antigen receptors that confer T cells with NK cell‐like specificity (2020)
  • 著者名/発表者名: Kasahara Yasushi、Shin Chansu、Kubo Nobuhiro、Mihara Keichiro、Iwabuchi Haruko、Takachi Takayuki、Imamura Masaru、Saitoh Akihiko、Imai Chihaya
  • 雑誌名: Clinical & Translational Immunology 巻: 9 号: 7 ページ: 1-19
  • DOI: 10.1002/cti2.1147
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 小児・思春期の再発難治急性リンパ性白血病に対するがん免疫療法の現状 (2020)
  • 著者名/発表者名: 今井 千速
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 61 号: 6 ページ: 673-681
  • DOI: 10.11406/rinketsu.61.673
  • NAID: 130007869117
  • ISSN: 0485-1439, 1882-0824
  • 査読あり
• [雑誌論文] In-Hospital Management Might Reduce Induction Deaths in Pediatric Patients With Acute Lymphoblastic Leukemia: Results From a Japanese Cohort (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa Shunsuke、Kato Motohiro、Imamura Toshihiko、Imai Chihaya、Koh Katsuyoshi、Kawano Yoshifumi、Shimomura Yasuto、Watanabe Arata、Kikuta Atsushi、Saito Akiko、Horibe Keizo、Manabe Atsushi、Ohara Akira、Okamoto Yasuhiro
  • 雑誌名: Journal of Pediatric Hematology/Oncology 巻: 43 号: 2 ページ: 39-46
  • DOI: 10.1097/mph.0000000000001926
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fatal Progressive Meningoencephalitis Diagnosed in Two Members of a Family With X-Linked Agammaglobulinemia (2020)
  • 著者名/発表者名: Yasushi Kasahara, Masaru Imamura, Chansu Shin, Hiroshi Shimizu, Jirou Utsumi, Ryosuke Hosokai, Haruko Iwabuchi, Takayuki Takachi, Akiyoshi Kakita, Hirokazu Kanegane, Akihiko Saitoh, Chihaya Imai
  • 雑誌名: Frontiers in Pediatrics 巻: 8 ページ: 579-579
  • DOI: 10.3389/fped.2020.00579
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ランゲルハンス細胞組織球症との鑑別を要した播種性BCG感染症を合併したIFN-γR1部分欠損症 (2020)
  • 著者名/発表者名: 原田 瑞生、岡田 賢、今井 千速、久保 暢大、高地 貴行、岩渕 晴子、今村 勝、齋藤 昭彦、梅津 哉、山中 崇之、今井 耕輔
  • 雑誌名: 日本小児血液・がん学会雑誌 巻: 57 号: 3 ページ: 309-313
  • DOI: 10.11412/jspho.57.309
  • NAID: 130007935415
  • ISSN: 2187-011X, 2189-5384
  • 査読あり
• [雑誌論文] CAR-T細胞療法の歴史と展望 (2020)
  • 著者名/発表者名: 今井 千速
  • 雑誌名: 日本小児血液・がん学会雑誌 巻: 57 号: 5 ページ: 354-359
  • DOI: 10.11412/jspho.57.354
  • NAID: 130007987007
  • ISSN: 2187-011X, 2189-5384
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nationwide study of pediatric B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia with chromosome 8q24/MYC rearrangement in Japan. (2020)
  • 著者名/発表者名: Sakaguchi K, Imamura T, Ishimaru S, Imai C, Shimonodan H, Fujita N, Okada K, Taketani T, Kanai R, Tauchi H, Kato M, Kojima Y, Watanabe A, Deguchi T, Hashii Y, Kiyokawa N, Taki T, Saito AM, Horibe K, Manabe A, Sato A, Koh K.
  • 雑誌名: Pediatr Blood Cancer 巻: 67 号: 7
  • DOI: 10.1002/pbc.28341
  • NAID: 120007161473
  • 査読あり
• [雑誌論文] Spontaneous remission of infant acute myeloid leukemia with a novel four-way translocation. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kubo N, Iwabuchi H, Imamura M, Saitoh A, Imai C.
  • 雑誌名: Pediatr Blood Cancer 巻: 67 号: 2
  • DOI: 10.1002/pbc.28052
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nationwide survey of pediatric hypodiploid acute lymphoblastic leukemia in Japan (2019)
  • 著者名/発表者名: Ishimaru Sae、Okamoto Yasuhiro、Imai Chihaya、Sakaguchi Hirotoshi、Taki Tomohiko、Hasegawa Daisuke、Cho Yuko、Kakuda Harumi、Sano Hideki、Manabe Atsushi、Imamura Toshihiko、Kato Motohiro、Arakawa Yuki、Shimonodan Hidemi、Sato Atsushi、Suenobu Souichi、et al.
  • 雑誌名: Pediatrics International 巻: 61 号: 11 ページ: 1103-1108
  • DOI: 10.1111/ped.14006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 繰り返す腸重積で発見されフローサイトメトリーでlight chain restrictionを認めた虫垂リンパ過形成の1例． (2019)
  • 著者名/発表者名: 小貫孝則, 高地貴行, 久保暢大, 岩渕晴子, 今村勝, 齋藤昭彦, 今井千速
  • 雑誌名: 小児科臨床 巻: 72 ページ: 170-174
  • 査読あり
• [雑誌論文] 骨病変を有したLangerhans細胞組織球症の3例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 勝見 達也, 新熊 悟, 荻根沢 真帆子, 河合 亨, 加畑 雄大, 折目 真理, 伊藤 明子, 久保 暢大, 岩渕 晴子, 今井 千速, 阿部 理一郎．
  • 雑誌名: 臨床皮膚科 巻: 73 ページ: 78-84
• [学会発表] 小児がんの新規治療 (2021)
  • 著者名/発表者名: 今井千速
  • 学会等名: ジャパン・キャンサー・フォーラム2021．
  • 招待講演
• [学会発表] 再発・難治性腫瘍に対するCAR-T / CAR-NK 細胞療法 (2021)
  • 著者名/発表者名: 今井千速
  • 学会等名: 第1回F-EDCカンファレンス
  • 招待講演
• [学会発表] 難治性腫瘍に対する細胞療法：Beyond CAR-T to NK． (2021)
  • 著者名/発表者名: 今井千速
  • 学会等名: 小児血液・がんセミナー in 中部．
  • 招待講演
• [学会発表] NK細胞関連受容体リガンドを標的とした滑膜肉腫細胞に対するCAR-T細胞療法 (2021)
  • 著者名/発表者名: 村山 雄大, 川島 寛之, 久保 暢大, 笠原 靖史, 有泉 高志, 生越 章, 今井 千速
  • 学会等名: 第36回日本整形外科学会基礎学術集会
• [学会発表] 再発・難治性腫瘍に対するCAR-T / CAR-NK 細胞療法． (2021)
  • 著者名/発表者名: 今井千速
  • 学会等名: 第1回F-EDCカンファレンス．
  • 招待講演
• [学会発表] Basic Concepts, History of Development and Future Perspectives in CAR-T Cell Therapy. (2020)
  • 著者名/発表者名: Chihaya Imai.
  • 学会等名: 第68回日本輸血細胞治療学会
  • 招待講演
• [学会発表] NK細胞機構のCAR開発における利用：CD19-BB-z CARおよびCAR-NKの初期開発の経験から． (2020)
  • 著者名/発表者名: 今井千速
  • 学会等名: 第12回血液疾患免疫療法学会
  • 招待講演
• [学会発表] がん免疫療法の基礎と現状． (2020)
  • 著者名/発表者名: 今井千速
  • 学会等名: 社会保険診療報酬支払基金新潟支部学術講演会
  • 招待講演
• [学会発表] CAR-T療法の現状と課題：さらなる発展に何が必要か (2020)
  • 著者名/発表者名: 今井千速
  • 学会等名: 第18回PBCミーティング
  • 招待講演
• [学会発表] CAR-T療法 ~白血病から固形腫瘍へ (2019)
  • 著者名/発表者名: 今井千速
  • 学会等名: 第110回埼玉県小児血液同好会
  • 招待講演
• [学会発表] 小児白血病における遺伝子改変細胞療法 (2019)
  • 著者名/発表者名: 今井千速
  • 学会等名: 第149回東京血液腫瘍免疫懇話会
  • 招待講演
• [学会発表] Chimeric Antigen Receptor (CAR)-T cell therapy for refractory leukemia and lymphoma: From Basic Development to Clinical Outcomes. (2019)
  • 著者名/発表者名: Chihaya Imai
  • 学会等名: Japan-Russia Medical Forum 2019 in Irkutsk.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Promising Immunotherapy for Refractory Leukemia in Childhood. (2019)
  • 著者名/発表者名: Chihaya Imai
  • 学会等名: The 81st annual meeting of the Japanese Society of Hematology.
  • 招待講演
• [学会発表] CAR-T細胞療法の基礎と歴史的展望 (2019)
  • 著者名/発表者名: 今井千速
  • 学会等名: 第61回日本小児血液・がん学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] CAR-T療法：開発の歴史と今後の展望． (2019)
  • 著者名/発表者名: 今井千速
  • 学会等名: 第23回新潟悪性リンパ腫研究会
  • 招待講演
• [学会発表] CAR-T（カーティー）療法：効果の仕組みと今後の展望 (2019)
  • 著者名/発表者名: 今井千速
  • 学会等名: 第16回包括的遺伝子医療研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 小児思春期のがん免疫療法の現状と今後の課題：CAR-T細胞療法を中心に． (2019)
  • 著者名/発表者名: 今井千速
  • 学会等名: 第231回日本小児科学会新潟地方会．
  • 招待講演
• [図書] 今日の処方 改訂第6版 (2019)
  • 著者名/発表者名: 今井千速
  • 出版者: 南江堂
  • ISBN: 9784524251193
• [備考] 新しいキメラ抗原受容体を開発しました
  • URL: https://www.niigata-u.ac.jp/news/2020/75493/