| 研究課題/領域番号 |
19K08361
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53010:消化器内科学関連
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| 研究機関 | 筑波大学 |
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研究代表者 |
溝上 裕士 筑波大学, 医学医療系, 客員研究員 (70268556)
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| 研究分担者 |
鈴木 英雄 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (00400672)
蕨 栄治 筑波大学, 医学医療系, 講師 (70396612)
内田 文彦 筑波大学, 医学医療系, 講師 (70736008)
岡田 浩介 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (80757526)
正田 純一 筑波大学, 医学医療系, 教授 (90241827)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2021年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
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| キーワード | NASH / 歯周病 / Nrf2 / 遺伝子改変マウス / LPS / 歯周病菌 / 肝癌 / 肥満者 / 口腔内細菌叢 / 腸内細菌叢 / ゲノム解析 / 脂肪性肝炎 / エンドトキシン / 口腔-腸管-肝臓軸 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
DKOマウスは「Gut-Liver Axis」をベースに，腸内細菌叢の異常とKeap1-Nrf2 pathwayの生体防御系の脆弱化により高齢期にNASHと肝癌を自然発症する．学術的独自性の高い本マウスを用いて基礎実験を展開し，歯周病菌感染がNASHと肝癌の発症を促進させるかどうかを検証し，その結果より，口腔内細菌叢の乱れ（dysbiosis）が「Oral-Gut-Liver Axis」を介してNASHと肝発癌NASHと肝発癌に関与するといった新しくコンセプトを構築することを目的とする．
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| 研究成果の概要 |
Nrf2遺伝子欠失マウス（Nrf2-KO），Nrf2-KOをベースに作製したKupffer細胞を含むマクロファージのみにNrf2を発現するマクロファージ特異的Nrf2遺伝子レスキューマウス（Nrf2 m-res）に高脂肪食とP.g 菌由来LPSを投与してNASHを誘導し，野生型マウス（WT）を含めてそのNASH表現型を比較検討し，歯周病原菌関連NASHにおけるNrf2の役割について検討した．転写因子Nrf2，特にKupffer細胞を含むマクロファージにおけるNrf2は，NASHモデルにおける肝の炎症と線維化を抑止して，NASH発症に対して防御的に機能することが示唆された．
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
歯歯周病原菌のリポ多糖を介した腸肝連関という新しい視点から非アルコール性脂肪性肝疾患の進展機序を明らかにしようとした．高脂肪食とP.g 菌由来のLPS投与によるNASHモデルにおいて，Nrf2遺伝子の欠失は，肥満とインスリン抵抗性の改善を介さずに肝組織の炎症と線維化を悪化させた．これらの結果より，歯周病菌関連NASHにおいて，転写因子Nrf2，特にKupffer細胞を含むマクロファージにおけるNrf2は，防御的に機能することが示唆されことは意義が大きい．
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