がん間質に発現する TGF-β 誘導性分子Hic-5 を標的とした膵がんの制御

• 研究課題/領域番号: 19K08404
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 昭和大学
• 研究代表者: 金山 朱里 昭和大学, 医学部, 准教授 (10338535)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2019年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: 膵がん / 膵線維化 / がん微小環境 / がん関連線維芽細胞 / 微小環境制御 / Hic-5 / TGF-b / 細胞接着班分子

研究開始時の研究の概要

がん間質はがん細胞増殖作用を持ち、発がん・がん進展に重要な役割を持つことが認識されている。申請者らは近年、活性酸素応答性アダプター分子 Hic-5 ががん間質にのみ高発現し細胞外マトリックス (ECM)を制御していること、および自作した Hic-5 欠損マウスで大腸がんの発症がほぼ完全に抑制されることを報告した。本研究では間質の豊富な膵がん発症へのHic-5 の関与を明らかにすると共に、がん組織の硬い ECM 構造の実態解析に着手する。最終的に既存抗がん剤とは異なる難治性がんの間質機能抑制という新しい作用機序を持つ新規がん治療ターゲット分子の提唱を目指す。

研究成果の概要

がん間質は、がん細胞と並行に線状集積した細胞外マトリックス (ECM) により正常組織の間質に比べ組織硬度が増している。申請者らは近年、活性酸素やTGF-βにより誘導される細胞接着斑アダプター分子 Hic-5 が、がん間質のCAFに高発現しECMリモデリング制御に関与していることを見出した。そこで本研究では間質の豊富な膵がんに着目し、Hic-5 のがん間質形質制御を介した膵がん発症への寄与について膵がん発症マウスモデルを用いて検討を行った。さらに膵がんの治療抵抗性の一因と考えられている膵線維化へのHic-5の関与を明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

膵線維化は難治癌である膵がんの治療抵抗性の一因と考えられており、本研究により膵線維化制御メカニズムの一因が明らかにされた。がん組織中の線維化を標的とした新たな膵がんの治療戦略開発につながるデータである。

研究成果

• [雑誌論文] STING, a cytosolic DNA sensor, plays a critical role in atherogenesis: a link between innate immunity and chronic inflammation caused by lifestyle-related diseases (2021)
  • 著者名/発表者名: Pham Phuong Tran、Fukuda Daiju、Nishimoto Sachiko、Kim-Kaneyama Joo-Ri、Lei Xiao-Feng、Takahashi Yutaka、Sato Tomohito、Tanaka Kimie、Sata Masataka et al.
  • 雑誌名: European Heart Journal 巻: 42 号: 42 ページ: 4336-4348
  • DOI: 10.1093/eurheartj/ehab249
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Hic-5 is required for activation of pancreatic stellate cells and development of pancreatic fibrosis in chronic pancreatitis (2020)
  • 著者名/発表者名: Gao Lin、Lei Xiao-Feng、Miyauchi Aya、Noguchi Masahito、Omoto Tomokatsu、Haraguchi Shogo、Miyazaki Takuro、Miyazaki Akira、Kim-Kaneyama Joo-ri
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 19105-19105
  • DOI: 10.1038/s41598-020-76095-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Toll‐Like Receptor 9 Plays a Pivotal Role in Angiotensin II Induced Atherosclerosis (2019)
  • 著者名/発表者名: Fukuda Daiju、Nishimoto Sachiko、Aini Kunduziayi、Tanaka Atsushi、Nishiguchi Tsuyoshi et al.
  • 雑誌名: Journal of the American Heart Association 巻: 8 号: 7
  • DOI: 10.1161/jaha.118.010860
  • NAID: 120006602927
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Excessive mechanical loading promotes osteoarthritis through the gremlin-1?NF-κB pathway (2019)
  • 著者名/発表者名: Chang Song Ho、Mori Daisuke、Kobayashi Hiroshi、Mori Yoshifumi、Nakamoto Hideki、Okada Keita、Taniguchi Yuki、Sugita Shurei、Yano Fumiko、Chung Ung-il、Kim-Kaneyama Joo-ri、Yanagita Motoko、Economides Aris、Canalis Ernesto、Chen Di、Tanaka Sakae、Saito Taku
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 号: 1 ページ: 1442-1442
  • DOI: 10.1038/s41467-019-09491-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Adamts17 is involved in skeletogenesis through modulation of BMP-Smad1/5/8 pathway (2019)
  • 著者名/発表者名: Oichi Takeshi、Taniguchi Yuki、Soma Kazuhito、Oshima Yasushi、Yano Fumiko、Mori Yoshifumi、Chijimatsu Ryota、Kim-Kaneyama Joo-ri、Tanaka Sakae、Saito Taku
  • 雑誌名: Cellular and Molecular Life Sciences 巻: 76 号: 23 ページ: 4795-4809
  • DOI: 10.1007/s00018-019-03188-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Light-at-night exposure affects brain development through pineal allopregnanolone-dependent mechanisms (2019)
  • 著者名/発表者名: Haraguchi S, Kamata M, Tokita T, Tashiro KI, Sato M, Nozaki M, Okamoto-Katsuyama M, Shimizu I, Han G, Chowdhury VS, Lei XF, Miyazaki T, Kim-Kaneyama JR, Nakamachi T, Matsuda K, Ohtaki H, Tokumoto T, Tachibana T, Miyazaki A, Tsutsui K.
  • 雑誌名: eLife 巻: 8
  • DOI: 10.7554/elife.45306
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Alleviation of murine osteoarthritis by deletion of the focal adhesion mechanosensitive adapter, Hic-5 (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyauchi Aya、Kim-Kaneyama Joo-ri、Lei Xiao-Feng、Chang Song Ho、Saito Taku、Haraguchi Shogo、Miyazaki Takuro、Miyazaki Akira
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 15770-15770
  • DOI: 10.1038/s41598-019-52301-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 細胞接着斑メカニカルストレス応答性アダプター分子 Hic-5欠損による変形性膝関節症発症抑 (2021)
  • 著者名/発表者名: 宮内彩, 雷小峰, 張成虎, 齋藤琢, 宮崎章, 金山朱里
  • 学会等名: 第39回日本骨代謝学会学術集会
• [学会発表] レドックス感受性アダプター分子の疾患発症における役割 (2021)
  • 著者名/発表者名: 金山朱里
  • 学会等名: 第30回昭和大学学士会シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] Stromal Hic-5 expression contributes to colorectal tumorigenesis through stromal remodeling (2020)
  • 著者名/発表者名: Joo-ri Kim-kaneyama, Tomokatsu Omoto, Xiao-Feng Lei, Aya Miyauchi, Lin Gao, Shogo Haraguchi, Takuro Miyazaki and Akira Miyazaki
  • 学会等名: Stromal Cells in Immunity and Disease, Keystone Symposia
  • 国際学会
• [学会発表] レドックス感受性アダプター分子の動脈硬化性疾患発症における役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 金山 朱里、雷 小峰、宮内 彩、宮崎 章
  • 学会等名: 第51回日本動脈硬化学会総会・学術集会(シンポジウム)