膵、消化管の再生医療を念頭においた組織再生関連遺伝子Regに関する研究

• 研究課題/領域番号: 19K08405
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 兵庫医科大学
• 研究代表者: 大村谷 昌樹 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (60398229)
• 研究分担者: 福井 広一 兵庫医科大学, 医学部, 准教授 (60378742)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: Reg / 急性膵炎 / 膵星細胞 / 慢性膵炎 / CRISPR/Cas9 / 腸内細菌叢 / 肝臓の脂肪化 / 細胞死 / 膵再生 / 遺伝子改変マウス

研究開始時の研究の概要

Regenerating gene (Reg)は、損傷された膵臓が再生する過程で誘導される遺伝子としてクローニングされ、膵ラ氏島に対して細胞増殖作用を有し、膵再生関連因子として注目されている。また膵臓だけで無く、消化管粘膜の障害後の再生にもRegが関わっていることが知られている。本研究課題では、7遺伝子で構成されるReg familyのうち、6遺伝子を欠損させたマウスを作製、解析し、Regの本質的な生体内での役割解明を目指す。

研究成果の概要

慢性膵炎モデルマウスにおいてRegenerating gene (Reg) familyが顕著に上昇しており、膵線維化に関わっている可能性が示唆された。Reg1,2,3a,3b,3d,3g,4の7つの遺伝子からなる。本研究課題でReg1,2,3の6遺伝子を欠損したマウス（Reg-/-）を樹立した。Reg-/-マウスは野生型と差が見られなかった。急性膵炎惹起刺激を行うと、病理学的重症度には差が見られなかったが、その後の再生に遅れが見られ、膵線維化の原因細胞である膵星細胞の活性遷延が確認された。つまりReg familyが膵星細胞の活性化に影響していることが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

慢性膵炎は膵内の持続的な炎症により、膵外分泌細胞の脱落と線維化を特徴とする原因不明の慢性炎症性疾患である。膵外分泌、内分泌機能の低下による消化・吸収障害、糖尿病に加え、膵癌を高頻度に併発することから、原因の解明と治療法の開発が急がれている。その線維化の中心的な役割を果たすのが膵星細胞であり、同細胞をいかに制御するか、に注目が集まっている。
本研究課題ではその制御機構の一つとして、Reg遺伝子に注目し、解析を行ったものであり、Regを介した膵星細胞の活性化機構の解明が新たな治療標的となる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Immune Aging and How It Works for Inflammation and Fibrosis (2022)
  • 著者名/発表者名: Nishiura Hiroshi、Imasaka Mai、Yamanegi Koji、Fujimoto Jiro、Ohmuraya Masaki
  • 雑誌名: Frontiers in Physiology 巻: 12
  • DOI: 10.3389/fphys.2021.795508
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Synaptic pruning of murine adult-born neurons by microglia depends on phosphatidylserine (2022)
  • 著者名/発表者名: Kurematsu Chihiro、Sawada Masato、Ohmuraya Masaki、他
  • 雑誌名: Journal of Experimental Medicine 巻: 219 号: 4
  • DOI: 10.1084/jem.20202304
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Rab9 Mediates Pancreatic Autophagy Switch From Canonical to Noncanonical, Aggravating Experimental Pancreatitis (2022)
  • 著者名/発表者名: Mareninova Olga A.、Dillon Dustin L.、Wightman Carli J.M.、Yakubov Iskandar、Takahashi Toshimasa、Gaisano Herbert Y.、Munson Keith、Ohmuraya Masaki、Dawson David、Gukovsky Ilya、Gukovskaya Anna S.
  • 雑誌名: Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology 巻: 13 号: 2 ページ: 599-622
  • DOI: 10.1016/j.jcmgh.2021.09.017
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Cathepsin B and D deficiency in the mouse pancreas induces impaired autophagy and chronic pancreatitis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Iwama H, Mehanna S, Imasaka M, Hashidume S, Nishiura H, Yamamura KI, Suzuki C, Uchiyama Y, Hatano E, Ohmuraya M.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 11 号: 1 ページ: 6596-6596
  • DOI: 10.1038/s41598-021-85898-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genetic Mutations of Pancreatic Cancer and Genetically Engineered Mouse Models (2021)
  • 著者名/発表者名: Saiki Yuriko、Jiang Can、Ohmuraya Masaki、Furukawa Toru
  • 雑誌名: Cancers 巻: 14 号: 1 ページ: 71-71
  • DOI: 10.3390/cancers14010071
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Risk prediction for metastasis of clear cell renal cell carcinoma using digital multiplex ligation‐dependent probe amplification (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa Yoshie、Yamada Yusuke、Emi Mitsuru、Atanesyan Lilit、Smout Jan、de Groot Karel、Savola Suvi、Nakanishi‐Shinkai Yukako、Kanematsu Akihiro、Nojima Michio、Ohmuraya Masaki、Hashimoto‐Tamaoki Tomoko、Yamamoto Shingo
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 113 号: 1 ページ: 297-307
  • DOI: 10.1111/cas.15170
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Epigenetic Alterations and Biomarkers for Immune Checkpoint Inhibitors-Current Standards and Future Perspectives in Malignant Pleural Mesothelioma Treatment. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa Y, Kuribayashi K, Minami T, Ohmuraya M, Kijima T.
  • 雑誌名: Front Oncol. 巻: 10 ページ: 554570-554570
  • DOI: 10.3389/fonc.2020.554570
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fusobacterium nucleatum confers chemoresistance by modulating autophagy in oesophageal squamous cell carcinoma. (2020)
  • 著者名/発表者名: Liu Y, Baba Y, Ishimoto T, Tsutsuki H, Zhang T, Nomoto D, Okadome K, Yamamura K, Harada K, Eto K, Hiyoshi Y, Iwatsuki M, Nagai Y, Iwagami S, Miyamoto Y, Yoshida N, Komohara Y, Ohmuraya M, Wang X, Ajani JA, Sawa T, Baba H.
  • 雑誌名: Br J Cancer. 巻: 124 号: 5 ページ: 963-974
  • DOI: 10.1038/s41416-020-01198-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Lung fibroblasts produce IL-33 in response to stimulation with retinoblastoma-binding protein 9 via production of prostaglandin E2. (2020)
  • 著者名/発表者名: Adachi T, Yasuda K, Muto T, Serada S, Yoshimoto T, Ishii KJ, Kuroda E, Araki K, Ohmuraya M, Naka T, Nakanishi K.
  • 雑誌名: Int Immunol. 巻: 32 号: 10 ページ: 637-652
  • DOI: 10.1093/intimm/dxaa031
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Deletion in the cobalamin synthetase W domain-containing protein 1 gene is associated with congenital anomalies of the kidney and urinary tract. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kanda S, Ohmuraya M, Akagawa H, Horita S, Yoshida Y, Kaneko N, Sugawara N, Ishizuka K, Miura K, Harita Y, Yamamoto T, Oka A, Araki K, Furukawa T, Hattori M.
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol 巻: 31 号: 1 ページ: 139-147
  • DOI: 10.1681/asn.2019040398
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Regenerating islet-derived protein (Reg)3β plays a crucial role in attenuation of ileitis and colitis in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Shindo Ryodai、Katagiri Takaharu、Komazawa-Sakon Sachiko、Ohmuraya Masaki、Takeda Wakami、Nakagawa Yoshiko、Nakagata Naomi、Sakuma Tetsushi、Yamamoto Takashi、Nishiyama Chiharu、Nishina Takashi、Yamazaki Soh、Kameda Hideto、Nakano Hiroyasu
  • 雑誌名: Biochemistry and Biophysics Reports 巻: 21 ページ: 100738-100738
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2020.100738
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association between neuropathic pain characteristics and DNA methylation of transient receptor potential ankyrin 1 in human peripheral blood (2020)
  • 著者名/発表者名: Takenaka Shiho、Sukenaga Norihiko、Ohmuraya Masaki、Matsuki Yuka、Maeda Lynn、Takao Yumiko、Hirose Munetaka
  • 雑誌名: Medicine 巻: 99 号: 8 ページ: e19325-e19325
  • DOI: 10.1097/md.0000000000019325
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Necroptosis of intestinal epithelial cells induces type 3 innate lymphoid cell-dependent lethal ileitis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shindo R, Ohmuraya M, Komazawa-Sakon S, Miyake S, Deguchi Y, Yamazaki S, Nishina T, Yoshimoto T, Kakuta S, Koike M, Uchiyama Y, Konishi H, Kiyama H, Mikami T, Moriwaki K, Araki K, Nakano H.
  • 雑誌名: iScience 巻: 15 ページ: 536-551
  • DOI: 10.1016/j.isci.2019.05.011
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lack of Cathepsin D in the Renal Proximal Tubular Cells Resulted in Increased Sensitivity against Renal Ischemia/Reperfusion Injury (2019)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Chigure、Tanida Isei、Ohmuraya Masaki、Oliva Trejo Juan、Kakuta Soichiro、Sunabori Takehiko、Uchiyama Yasuo
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 20 号: 7 ページ: 1711-1711
  • DOI: 10.3390/ijms20071711
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 膵炎後の膵炎再生におけるReg familyの機能解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 李未悠、今坂舞、陳文亭、大村谷昌樹
  • 学会等名: 第68回日本実験動物学会総会